Phénotypes de métaboliseurs

Un phénotype de métaboliseur est une étiquette récapitulative – métaboliseur lent, intermédiaire, normal ou ultrarapide – qui décrit la vitesse à laquelle une personne est censée métaboliser les substrats d'une enzyme particulière, en fonction de la combinaison d'allèles variants qu'elle porte. Ces catégories traduisent un génotype complexe en une déclaration interprétable concernant la capacité métabolique. Ce sujet aborde la manière dont le génotype est mis en correspondance avec un phénotype de métaboliseur et comment ces termes de phénotype ont été standardisés.

Definition

Un phénotype de métaboliseur est une description catégorique de l'activité enzymatique prédite d'un individu pour un pharmacogène donné – conventionnellement métaboliseur lent, intermédiaire, normal ou ultrarapide – inférée de la fonction des deux allèles hérités (le diplotype).

Scope

Ce sujet couvre les catégories standard de phénotypes de métaboliseurs, le principe d'inférence du phénotype à partir d'un diplotype (la paire d'allèles hérités), l'approche par score d'activité utilisée pour des gènes tels que CYP2D6, et l'effort d'harmonisation de la terminologie afin que les laboratoires rapportent les résultats de manière cohérente. Il s'agit d'un matériel de référence sur la classification et ne fournit pas d'instructions de dosage.

Core questions

• Comment le génotype d'un individu est-il traduit en un phénotype de métaboliseur prédit ?
• Que signifient les catégories de métaboliseur lent, intermédiaire, normal et ultrarapide ?
• Comment la méthode du score d'activité attribue-t-elle un phénotype à partir d'un diplotype ?
• Pourquoi une terminologie phénotypique standardisée est-elle importante entre les laboratoires ?

Key concepts

• Diplotype (paire d'allèles hérités)
• Assignation de la fonction allélique (absence, diminuée, normale, augmentée)
• Score d'activité
• Catégories de métaboliseurs lent, intermédiaire, normal et ultrarapide
• Traduction génotype-phénotype
• Terminologie standardisée des résultats

Mechanisms

Chaque allèle variant d'un gène métabolisant se voit attribuer une fonction – absence de fonction, fonction diminuée, fonction normale ou fonction augmentée. La combinaison des deux allèles portés par une personne (son diplotype) donne une activité globale prédite, qui pour certains gènes est capturée numériquement sous forme de score d'activité, puis mappée à une catégorie de phénotype. Une personne portant deux allèles non fonctionnels est prédite comme étant un métaboliseur lent, un ou deux allèles normaux donnent un métaboliseur normal, les duplications géniques peuvent produire un métaboliseur ultrarapide, et les combinaisons intermédiaires se situent entre les deux. Puisqu'il s'agit d'une prédiction basée sur le génotype, le phénotype observé peut néanmoins être modifié par des interactions médicamenteuses, la fonction des organes et d'autres facteurs.

Clinical relevance

Les phénotypes de métaboliseurs sont le résultat pratique des tests pharmacogénétiques pour les gènes métabolisants et constituent la forme sous laquelle l'information génotypique est communiquée pour interprétation. En tant que contenu de référence, ce sujet explique la signification des catégories et la manière dont elles sont dérivées ; il n'indique pas quelle dose un phénotype donné devrait recevoir, cela étant déterminé par des directives cliniques validées appliquées par des cliniciens qualifiés à l'ensemble de la situation clinique.

Epidemiology

La proportion de personnes dans chaque catégorie de métaboliseurs varie considérablement selon la population ancestrale, car les fréquences alléliques sous-jacentes diffèrent. Pour certaines enzymes, une fraction notable de certaines populations sont des métaboliseurs lents ou ultrarapides, c'est pourquoi les données de population accompagnent l'interprétation du phénotype.

History

Le concept de groupes de métaboliseurs distincts est né des premières études sur les jumeaux et les familles montrant des distributions bimodales du métabolisme des médicaments. À mesure que le génotypage a remplacé les tests métaboliques directs, le domaine a eu besoin de moyens cohérents pour traduire les génotypes en étiquettes de phénotype, ce qui a conduit au système de score d'activité pour CYP2D6 et à un consensus du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium en 2017 standardisant les termes utilisés dans les rapports de test.

Debates

Comment la catégorie de métaboliseur intermédiaire devrait-elle être définie ?

Différents schémas ont défini différemment les limites du score d'activité entre les métaboliseurs lents, intermédiaires et normaux, et les efforts d'harmonisation ont cherché un consensus afin que le même génotype produise la même étiquette de phénotype entre les laboratoires.

Key figures

• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Mary Relling
• Andrea Gaedigk

Seminal works

• caudle-2017
• weinshilboum-2003

Frequently asked questions

Que signifie être un métaboliseur lent ?

Il s'agit d'un phénotype prédit indiquant que, sur la base des allèles variants portés par une personne, l'enzyme pertinente devrait avoir peu ou pas d'activité, de sorte que les médicaments substrats sont métabolisés très lentement ; il s'agit d'une classification de la capacité métabolique, et non d'une instruction de traitement.

Le phénotype prédit par le génotype d'une personne peut-il différer de la manière dont elle métabolise réellement un médicament ?

Oui. Le phénotype est une prédiction basée sur le génotype, et des facteurs tels que les interactions médicamenteuses qui inhibent ou induisent l'enzyme, les maladies hépatiques ou rénales, et l'âge peuvent décaler l'activité métabolique observée par rapport à la prédiction basée sur le génotype.