واکنش‌های فاز اول

واکنش‌های فاز اول، مرحله اول متابولیسم دارو هستند که در آن آنزیم‌ها یک گروه عاملی واکنش‌پذیر را از طریق اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز به مولکول دارو وارد می‌کنند یا آن را آشکار می‌سازند. این واکنش‌ها که عمدتاً توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 انجام می‌شوند، داروهای لیپوفیلیک را برای حذف آماده می‌کنند و می‌توانند متابولیت‌های غیرفعال، متابولیت‌های فعال یا گاهی گونه‌های واکنش‌پذیر تولید کنند.

Definition

واکنش‌های فاز اول، واکنش‌های عاملی‌سازی متابولیسم دارو هستند که در آن اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز یک گروه عاملی قطبی (مانند گروه هیدروکسیل، آمینو یا کربوکسیل) را روی یک دارو وارد یا آشکار می‌کند، که معمولاً به عنوان یک گام مقدماتی برای کونژوگاسیون و دفع است.

Scope

این موضوع به شیمی و آنزیم‌شناسی متابولیسم فاز اول (عاملی‌سازی) – اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز – خانواده‌های آنزیمی که این فرآیندها را انجام می‌دهند، و پیامدهای آن از جمله فعال‌سازی زیستی و تشکیل متابولیت‌های واکنش‌پذیر می‌پردازد. این یک توصیف مرجع از مکانیسم‌ها است و راهنمایی بالینی یا دوزینگ ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه تغییرات شیمیایی متابولیسم فاز اول را تعریف می‌کنند و کدام آنزیم‌ها آن‌ها را انجام می‌دهند؟
• چگونه واکنش‌های فاز اول می‌توانند یک دارو را به یک متابولیت فعال یا واکنش‌پذیر تبدیل کنند؟
• چگونه تغییرات ژنتیکی در آنزیم‌های فاز اول، پاکسازی دارو را تغییر می‌دهد؟

Key concepts

• عاملی‌سازی (اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز)
• اکسیداسیون با واسطه سیتوکروم P450
• آنزیم‌های فاز اول غیر-CYP (فلاوین مونوکسیژنازها، استرازها، اپوکسید هیدرولازها)
• متابولیت‌های فعال و غیرفعال
• فعال‌سازی زیستی و متابولیت‌های واکنش‌پذیر
• فعال‌سازی پرودراگ

Mechanisms

در متابولیسم فاز اول، آنزیم‌ها یک گروه عاملی قطبی را به دارو اضافه می‌کنند یا آن را آشکار می‌سازند. اکسیداسیون که عمدتاً توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 انجام می‌شود، رایج‌ترین مسیر است و شامل هیدروکسیلاسیون، دآلکیلاسیون و واکنش‌های مرتبط می‌شود؛ احیا و هیدرولیز (مورد آخر توسط استرازها و آمیدازها) سوبستراهای دیگر را پردازش می‌کنند (Wilkinson, 2005). متابولیت حاصل ممکن است از نظر فارماکولوژیک غیرفعال باشد، ممکن است فعالیت خود را حفظ کند یا به دست آورد (مانند زمانی که یک پرودراگ فعال می‌شود)، یا در برخی موارد، ممکن است یک گونه شیمیایی واکنش‌پذیر باشد که قادر به اتصال به ماکرومولکول‌های سلولی است – فرآیند فعال‌سازی زیستی که می‌تواند به سمیت ناشی از دارو کمک کند (Park et al., 2005). از آنجا که آنزیم‌های فاز اول، به ویژه CYPs، از نظر ژنتیکی متغیر هستند، سرعت و تعادل این تغییرات بین افراد متفاوت است (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

متابولیسم فاز اول تعیین می‌کند که آیا یک دارو غیرفعال، فعال یا به یک متابولیت بالقوه مضر تبدیل می‌شود، که به توضیح تفاوت‌ها در اثربخشی و برخی واکنش‌های نامطلوب کمک می‌کند. این مدخل این مکانیسم‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای دوزینگ یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

History

تقسیم متابولیسم دارو به یک مرحله عاملی‌سازی و یک مرحله کونژوگاسیون بعدی – که بعدها فاز اول و فاز دوم نامیده شد – توسط R. T. Williams در اواسط قرن بیستم بیان شد و همچنان چارچوب سازمان‌دهنده این حوزه است. شناسایی بعدی آنزیم‌های سیتوکروم P450 به عنوان اکسیدازهای اصلی فاز اول، و شناخت فعال‌سازی زیستی به عنوان یک مکانیسم سم‌شناسی، این تصویر را تکمیل کرد (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

تفاوت بین متابولیسم فاز اول و فاز دوم چیست؟

واکنش‌های فاز اول یک گروه عاملی را از طریق اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز اضافه یا آشکار می‌کنند، در حالی که واکنش‌های فاز دوم یک مولکول درون‌زا بزرگتر (کونژوگاسیون) را متصل می‌کنند تا ترکیب را آب‌دوست‌تر کنند؛ فاز اول اغلب قبل از فاز دوم رخ می‌دهد اما این دو می‌توانند به طور مستقل نیز اتفاق بیفتند.

آیا واکنش فاز اول می‌تواند یک دارو را خطرناک‌تر کند؟

گاهی اوقات – متابولیسم فاز اول می‌تواند یک دارو را به یک متابولیت شیمیایی واکنش‌پذیر (فعال‌سازی زیستی) تبدیل کند، که در موارد خاص به سمیت بافتی مانند آسیب کبدی ناشی از دارو کمک می‌کند.