متابولیسم و بیوترانسفورماسیون داروها
متابولیسم دارو، یا بیوترانسفورماسیون، مجموعهای از واکنشهای شیمیایی کاتالیز شده توسط آنزیمها است که بدن از طریق آنها داروها و سایر ترکیبات خارجی (زنوبیوتیکها) را به مولکولهای متفاوتی به نام متابولیتها تبدیل میکند. این واکنشها معمولاً یک داروی لیپوفیلیک را آبدوستتر میکنند تا بتواند دفع شود، و میتوانند یک دارو را غیرفعال کنند، گاهی اوقات یک پرودراگ را فعال کنند، و گهگاه گونههای واکنشپذیری تولید کنند که به سمیت کمک میکنند. به عنوان حوزهای از شیمی دارویی و پزشکی، این فرآیند ساختار شیمیایی یک مولکول را به سرنوشت بیولوژیکی آن پیوند میدهد.
Definition
متابولیسم دارو (بیوترانسفورماسیون) تبدیل آنزیمی یک دارو به یک یا چند متابولیت از نظر شیمیایی متمایز است که معمولاً آبدوستی را برای تسهیل حذف افزایش میدهد و فعالیت فارماکولوژیک و سمشناختی ترکیب اصلی را تغییر میدهد.
Scope
این حوزه خواننده را با چگونگی تبدیل شیمیایی داروها در بدن آشنا میکند: تقسیمبندی کلاسیک به واکنشهای فاز I (عملکردیسازی) و فاز II (کونژوگاسیون)، خانوادههای اصلی آنزیمی که آنها را کاتالیز میکنند، عوامل ژنتیکی و محیطی که باعث تغییر متابولیسم بین افراد میشوند، و تشکیل متابولیتهای سمی. این حوزه متابولیسم را به عنوان یک موضوع شیمیایی و فارماکولوژیک زیربنایی طراحی دارو، علم جذب-توزیع-متابولیسم-دفع (ADME) و پیشبینی تداخلات دارویی معرفی میکند؛ این مطلب راهنمای دوز بالینی نیست.
Sub-topics
Core questions
- بدن چگونه یک دارو را از نظر شیمیایی به متابولیتهایی تبدیل میکند که قابل دفع هستند؟
- چه چیزی واکنشهای عملکردیسازی فاز I را از واکنشهای کونژوگاسیون فاز II متمایز میکند؟
- کدام خانوادههای آنزیمی بیوترانسفورماسیون را انجام میدهند و چه چیزی فعالیت آنها را تعیین میکند؟
- چرا سرعت و مسیر متابولیسم بین افراد تا این حد متفاوت است؟
- چه زمانی متابولیسم یک دارو را غیرفعال میکند، یک پرودراگ را فعال میکند، یا یک متابولیت سمی ایجاد میکند؟
Key concepts
- بیوترانسفورماسیون
- واکنشهای فاز I (عملکردیسازی)
- واکنشهای فاز II (کونژوگاسیون)
- آنزیمهای سیتوکروم P450
- متابولیسم عبور اول
- فعالسازی پرودراگ
- متابولیتهای واکنشپذیر (سمی)
- القای و مهار آنزیمی
- تنوع فارماکوژنتیک
- کلیرانس و حذف
Mechanisms
بیوترانسفورماسیون به طور سنتی به دو مرحله تقسیم میشود. واکنشهای فاز I یک گروه عاملی (به عنوان مثال یک گروه هیدروکسیل، آمینو یا کربوکسیل) را از طریق اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز معرفی یا آشکار میکنند که اغلب توسط آنزیمهای سیتوکروم P450 (CYP) کاتالیز میشوند؛ این واکنشها به طور متوسط قطبیت را افزایش میدهند و اغلب دارو را غیرفعال میکنند، اگرچه ممکن است واسطههای واکنشپذیر نیز تولید کنند. واکنشهای فاز II سپس داروی اصلی یا متابولیت فاز I آن را با یک مولکول درونزا مانند اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون، یا یک گروه استیل یا متیل کونژوگه میکنند که معمولاً محصولی بسیار آبدوستتر و به راحتی قابل دفع تولید میکند. تعادل بین این سیستمهای آنزیمی، همراه با القا یا مهار آنها توسط سایر داروها و فعالیت تعیینشده ژنتیکی آنها، میزان داروی فعال را که به گردش خون سیستمیک میرسد و مدت زمان ماندگاری آن را کنترل میکند.
Clinical relevance
درک بیوترانسفورماسیون توضیح میدهد که چرا داروها در مدت زمان اثرگذاری متفاوت هستند، چرا دو داروی که با هم مصرف میشوند میتوانند سطوح یکدیگر را از طریق آنزیمهای مشترک تغییر دهند، و چرا برخی بیماران یک دارو را بسیار سریعتر یا کندتر از دیگران متابولیزه میکنند. این دانش زیربنای طراحی پرودراگها و مولکولهای پایدار متابولیکی و تفسیر مطالعات تداخل دارویی و فارماکوژنتیک است. این حوزه مبنای شیمیایی و بیولوژیکی این پدیدهها را توصیف میکند و منبعی برای دستورالعملهای دوز یا درمان فردی نیست.
Evidence & guidelines
دانش در این زمینه بر اساس مطالعات آنزیمی و میکروسومی in vitro، دادههای فارماکوکینتیک حیوانی و انسانی، و تحلیلهای ساختار-فعالیت است که در بررسیهای روایی و کتابهای درسی متابولیسم دارو سنتز شدهاند. راهنماییهای نظارتی در مورد مطالعات متابولیسم دارو و تداخل دارویی (به عنوان مثال از FDA و EMA ایالات متحده) و چارچوبهای دوز فارماکوژنتیک (مانند CPIC و گروه کاری فارماکوژنتیک هلند) این علم را به انتظارات برای توسعه و تجویز دارو تبدیل میکنند، اما خود مدخل این حوزه یک مرور کلی آموزشی است نه یک پروتکل بالینی.
History
شناخت اینکه بدن داروها را از نظر شیمیایی تغییر میدهد به مطالعات قرن نوزدهم در مورد موادی مانند اسید بنزوئیک بازمیگردد، اما متابولیسم مدرن دارو در اواسط قرن بیستم با تقسیمبندی مفهومی R. T. Williams از بیوترانسفورماسیون به واکنشهای عملکردیسازی و کونژوگاسیون شکل گرفت. کشف و شناسایی آنزیمهای سیتوکروم P450 از دهه 1960 به بعد، و سپس کلونسازی مولکولی خانوادههای آنزیمی CYP و کونژوگهکننده انسانی، این رشته را به یک علم شیمی مکانیکی محوری در کشف دارو و پیشبینی ADME تبدیل کرد.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- تفاوت بین متابولیسم دارو و بیوترانسفورماسیون چیست؟
- این دو اصطلاح به طور متناوب برای تبدیل شیمیایی کاتالیز شده توسط آنزیم یک دارو به متابولیتها استفاده میشوند؛ 'بیوترانسفورماسیون' بر تغییر شیمیایی تأکید دارد، در حالی که 'متابولیسم دارو' برچسب فارماکولوژیک رایج است.
- آیا متابولیسم همیشه یک دارو را غیرفعال میکند؟
- خیر. متابولیسم معمولاً فعالیت را کاهش میدهد و به دفع کمک میکند، اما میتواند یک پرودراگ غیرفعال را به شکل فعال خود تبدیل کند، یا یک متابولیت واکنشپذیر تولید کند که به سمیت کمک میکند.