متابولیسم و بیوترانسفورماسیون داروها
متابولیسم دارو، یا بیوترانسفورماسیون، تبدیل آنزیمی یک دارو به سایر گونههای شیمیایی است — معمولاً متابولیتهای محلولتر در آب که راحتتر دفع میشوند. این فرآیند اصلی بدن برای پایان دادن به عمل بسیاری از داروها است و همچنین منبع بسیاری از تغییرات فارماکوکینتیک و بسیاری از تداخلات دارویی است.
Definition
متابولیسم دارو (بیوترانسفورماسیون) تغییر شیمیایی دارو با کاتالیز آنزیمی است که معمولاً آن را به متابولیتهای قطبیتر تبدیل میکند؛ واکنشهای فاز I گروههای عاملی را معرفی یا آشکار میکنند (عمدتاً با اکسیداسیون)، و واکنشهای فاز II دارو یا محصول فاز I آن را با یک مولکول درونزا کونژوگه میکنند.
Scope
این مدخل واکنشهای فاز I و فاز II بیوترانسفورماسیون، سیستم آنزیمی سیتوکروم P450، تشکیل متابولیتهای فعال و واکنشپذیر، تنظیم آنزیمهای متابولیزهکننده توسط گیرندههای زنوبیوتیک، و اساس تداخلات متابولیک دارویی را پوشش میدهد. این یک مرجع مفهومی است و هیچ راهنمایی دوزدهی ارائه نمیدهد.
Core questions
- کدام آنزیمها بیوترانسفورماسیون را انجام میدهند و واکنشهای فاز I و فاز II چه تفاوتی با هم دارند؟
- متابولیسم چگونه داروها را به گونههای راحتتر دفعشونده و گاهی فعالتر یا کمتر فعال تبدیل میکند؟
- آنزیمهای سیتوکروم P450 چگونه زیربنای بسیاری از تداخلات دارویی هستند؟
- چه چیزی بیان آنزیمهای متابولیزهکننده دارو را تنظیم میکند؟
Key concepts
- فاز I (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز)
- فاز II (کونژوگاسیون: گلوکورونیداسیون، سولفاسیون، استیلاسیون)
- خانوادههای آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP)
- متابولیتهای فعال و واکنشپذیر
- فعالسازی پرودراگ
- القای و مهار آنزیم
- متابولیسم عبور اول (پیشسیستمیک)
- تغییرات فارماکوژنتیک در متابولیسم
Key theories
- چارچوب فاز I / فاز II بیوترانسفورماسیون
- متابولیسم را به واکنشهای عاملدار کردن (فاز I، عمدتاً اکسیداسیون با واسطه سیتوکروم P450) که گروههای واکنشپذیر را معرفی یا آشکار میکنند، و واکنشهای کونژوگاسیون (فاز II) که بخشهای قطبی درونزا را متصل میکنند تا محصولات بسیار محلول در آب و به راحتی دفعشونده تولید شود، سازماندهی میکند.
- تنظیم آنزیمهای متابولیزهکننده توسط گیرنده زنوبیوتیک
- گیرندههای هستهای فعالشده با لیگاند (مانند PXR و CAR) داروها و سایر زنوبیوتیکها را حس میکنند و آنزیمها و ناقلهایی را که آنها را دفع میکنند، القا میکنند، که مبنای مولکولی برای القای آنزیم و پاسخهای متابولیک تطبیقی را فراهم میکند.
Mechanisms
بیوترانسفورماسیون معمولاً در دو فاز هماهنگ پیش میرود. واکنشهای فاز I — که مهمترین آنها اکسیداسیونهای کاتالیز شده توسط سوپرفامیلی سیتوکروم P450 (CYP) هستند — گروههای عاملی قطبی را معرفی یا آشکار میکنند؛ سپس واکنشهای فاز II دارو یا متابولیت فاز I آن را با اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون، یا سایر مولکولهای درونزا کونژوگه میکنند تا محصولات بسیار محلول در آب مناسب برای دفع تولید شود. متابولیسم معمولاً دارو را غیرفعال میکند، اما میتواند متابولیتهای فعال نیز تولید کند یا یک پرودراگ را فعال کند، و گاهی اوقات متابولیتهای شیمیایی واکنشپذیری تولید میکند که در سمیت نقش دارند. از آنجا که آنزیمهای CYP منفرد بسیاری از سوبستراها را پردازش میکنند، یک دارو میتواند متابولیسم داروی دیگر را مهار یا القا کند و تداخلات دارویی ایجاد کند؛ گیرندههای هستهای حسگر زنوبیوتیک مانند PXR و CAR القا را با تنظیم افزایشی آنزیمهای مربوطه واسطه میکنند.
Clinical relevance
متابولیسم یک عامل تعیینکننده اصلی برای مدت زمان و شدت عمل یک دارو و منبع اصلی تداخلات دارویی و تغییرات بینفردی است که در تفسیر مواجهه با دارو محوری است. این مدخل یک مرجع مکانیکی است و مشاوره درمانی یا دوزدهی فردی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
چارچوب سیتوکروم P450 و استفاده از سوبستراها و مهارکنندههای پروب، راهنماییهای نظارتی در مورد ارزیابی تداخلات دارویی متابولیک در طول توسعه دارو را پشتیبانی میکنند، و طرح فاز I / فاز II در متون فارماکولوژی و فارماکوکینتیک بالینی کدگذاری شده است.
History
مطالعه سیستماتیک بیوترانسفورماسیون در طول قرن بیستم رشد کرد، زیرا واکنشهای اکسیداتیو، کاهشی و کونژوگاسیون فهرستبندی و در طرح فاز I و فاز II سازماندهی شدند. کشف و شناسایی سیتوکروم P450 به عنوان یک سیستم آنزیمی اکسیدکننده چندکاره، این حوزه را متحول کرد و هم گستره اکسیداسیون دارو و هم اساس بسیاری از تداخلات را توضیح داد. شناسایی بعدی گیرندههای هستهای حسگر زنوبیوتیک روشن کرد که چگونه مواجهه با داروها آنزیمهایی را که آنها را متابولیزه میکنند، القا میکند.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bert N. La Du
- Allan H. Conney
- Shiew-Mei Huang
Related topics
Seminal works
- guengerich-2007
- mackowiak-2018
Frequently asked questions
- تفاوت بین متابولیسم فاز I و فاز II چیست؟
- واکنشهای فاز I (عمدتاً اکسیداسیونهای سیتوکروم P450) گروههای عاملی واکنشپذیر را معرفی یا آشکار میکنند، در حالی که واکنشهای فاز II دارو یا محصول فاز I آن را با یک مولکول قطبی درونزا کونژوگه میکنند تا آن را محلول در آب و به راحتی دفعشونده سازند.
- آیا متابولیسم همیشه یک دارو را غیرفعال میکند؟
- خیر. متابولیسم معمولاً یک دارو را غیرفعال میکند، اما میتواند متابولیتهای فعال فارماکولوژیکی نیز تولید کند، یک پرودراگ غیرفعال را فعال کند، یا گاهی اوقات متابولیتهای واکنشپذیری تولید کند که با سمیت مرتبط هستند.