متابولیسم فاز اول: اکسیداسیون و احیا

متابولیسم فاز اول شامل واکنش‌های عامل‌دار کردن (functionalisation) در زیست‌دگرگونی داروها — اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز — است که یک گروه شیمیایی واکنش‌پذیر مانند گروه هیدروکسیل، آمینو یا کربوکسیل را وارد یا آشکار می‌کند. این واکنش‌ها، که عمدتاً توسط اکسیداسیون کاتالیز شده توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 انجام می‌شوند، قطبیت دارو را به میزان متوسطی افزایش داده و اغلب آن را برای واکنش‌های کونژوگاسیون فاز دوم آماده می‌کنند. فاز اول می‌تواند یک دارو را غیرفعال کند، یک پیش‌دارو (prodrug) را فعال کند، یا واسطه‌های واکنش‌پذیر تولید نماید.

Definition

متابولیسم فاز اول مجموعه‌ای از واکنش‌های عامل‌دار کردن — اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز — است که یک گروه عاملی قطبی را روی یک دارو اضافه یا آشکار می‌کند، معمولاً از طریق سیتوکروم P450 و سایر آنزیم‌های اکسیدوردوکتاز، که فعالیت آن را تغییر داده و آن را برای دفع یا کونژوگاسیون بیشتر آماده می‌کند.

Scope

این موضوع به شیمی واکنش‌های فاز اول، به ویژه اکسیداسیون‌های کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 (هیدروکسیلاسیون، دآلکیلاسیون، اپوکسیداسیون، اکسیداسیون هترواتم) همراه با احیا و مشارکت اکسیدوردوکتازهای غیر-CYP مانند مونواکسیژنازهای حاوی فلاوین می‌پردازد. این مبحث فاز اول را به عنوان یک موضوع شیمیایی و فارماکولوژیک در متابولیسم دارو در نظر می‌گیرد که متمایز از کونژوگاسیون فاز دوم است اما به آن کمک می‌کند؛ این موضوع راهنمای دوز بالینی نیست.

Core questions

• چه تغییرات شیمیایی یک واکنش عامل‌دار کردن فاز اول را تعریف می‌کنند؟
• چرا اکسیداسیون کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 مسیر غالب فاز اول است؟
• احیا و هیدرولیز چگونه به متابولیسم فاز اول کمک می‌کنند؟
• چه زمانی یک واکنش فاز اول یک دارو را غیرفعال، فعال یا فعال‌سازی زیستی (bioactivate) می‌کند؟
• متابولیسم فاز اول چگونه با کونژوگاسیون فاز دوم بعدی مرتبط است؟

Key concepts

• واکنش‌های عامل‌دار کردن
• اکسیداسیون سیتوکروم P450
• هیدروکسیلاسیون و دآلکیلاسیون
• اپوکسیداسیون و اکسیداسیون هترواتم
• واکنش‌های احیا
• هیدرولیز (استرازها و آمیدازها)
• مونواکسیژنازهای حاوی فلاوین
• واسطه‌های واکنش‌پذیر
• فعال‌سازی پیش‌دارو

Mechanisms

بیشتر متابولیسم فاز اول اکسیداتیو است و توسط مونواکسیژنازهای سیتوکروم P450 انجام می‌شود که از اکسیژن مولکولی و NADPH برای وارد کردن یک اتم اکسیژن به سوبسترا استفاده می‌کنند. واکنش‌های مشخصه شامل هیدروکسیلاسیون آلیفاتیک و آروماتیک، N- و O-دآلکیلاسیون، اپوکسیداسیون پیوندهای دوگانه، و اکسیداسیون هترواتم‌های نیتروژن و گوگرد است؛ سایر اکسیدوردوکتازها مانند مونواکسیژنازهای حاوی فلاوین و مونواکسیدازها به سوبستراهای خاص کمک می‌کنند. واکنش‌های کاهشی (گروه‌های نیترو، آزو و کربونیل) و واکنش‌های هیدرولیتیک (شکستن استرها و آمیدها توسط استرازها و آمیدازها) مجموعه عامل‌دار کردن را تکمیل می‌کنند. اثر خالص یک متابولیت قطبی‌تر است که دارای یک دسته برای کونژوگاسیون فاز دوم است؛ در مواردی که اکسیداسیون گونه‌های الکتروفیلیک مانند اکسید آرن یا کینون تولید می‌کند، همین شیمی می‌تواند زیربنای فعال‌سازی زیستی (bioactivation) و سمیت باشد.

Clinical relevance

متابولیسم فاز اول تعیین می‌کند که بسیاری از داروها با چه سرعتی پاکسازی می‌شوند و گامی است که اغلب توسط القا یا مهار آنزیم و تفاوت‌های ژنتیکی در آنزیم‌های CYP تغییر می‌کند، که به توضیح تنوع بین فردی در پاسخ به دارو کمک می‌کند. همچنین مسیری است که از طریق آن چندین پیش‌دارو فعال می‌شوند و از طریق آن برخی داروها متابولیت‌های واکنش‌پذیر تشکیل می‌دهند. این مدخل این مکانیسم‌های شیمیایی را به عنوان دانش مرجع توضیح می‌دهد و مشاوره دوز یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

شواهد مربوط به مسیرهای فاز اول عمدتاً از مطالعات آزمایشگاهی (in vitro) با آنزیم‌های نوترکیب، میکروسوم‌های کبدی و هپاتوسیت‌ها به دست می‌آید که با داده‌های فارماکوکینتیک انسانی و تحلیل ساختار-فعالیت تکمیل می‌شود، همانطور که در بررسی‌ها و متون متابولیسم دارو جمع‌بندی شده است. راهنمایی‌های نظارتی متابولیسم دارو و تداخلات دارویی (به عنوان مثال از FDA و EMA ایالات متحده) بر این شواهد بنا شده است، اما این مدخل موضوعی یک مرور کلی آموزشی است تا یک پروتکل.

History

فاز اول و فاز دوم به صورت مفهومی در اواسط قرن بیستم به عنوان مراحل عامل‌دار کردن و کونژوگاسیون زیست‌دگرگونی از یکدیگر متمایز شدند. شناسایی سیتوکروم P450 به عنوان رنگدانه فعال‌کننده اکسیژن مسئول اکسیداسیون دارویی میکروسومی در اوایل دهه 1960، و مطالعه مکانیکی بعدی چرخه کاتالیزوری آن، اکسیداسیون را به عنوان فرآیند مرکزی فاز اول تثبیت کرد و شیمی این واکنش‌ها را به بنیادی برای متابولیسم مدرن دارو تبدیل نمود.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

چرا اکسیداسیون رایج‌ترین واکنش فاز اول است؟

زیرا خانواده آنزیم سیتوکروم P450 در کبد فراوان است و تحمل سوبسترای گسترده‌ای دارد، واکنش‌های اکسیداتیو مانند هیدروکسیلاسیون و دآلکیلاسیون سهم بزرگی از عامل‌دار کردن دارو را بر عهده دارند.

آیا هر دارویی قبل از فاز دوم، فاز اول را طی می‌کند؟

خیر. بسیاری از داروها از قبل دارای یک گروه عاملی مناسب هستند و مستقیماً در فاز دوم کونژوگه می‌شوند، در حالی که برخی دیگر بدون تغییر دفع می‌شوند؛ فاز اول تنها زمانی مقدم بر فاز دوم است که ابتدا باید یک دسته عاملی اضافه یا آشکار شود.