آنزیمها و ناقلهای متابولیزهکننده دارو
آنزیمها و ناقلهای متابولیزهکننده دارو، سیستمهای پروتئینی هستند که نحوه پردازش داروها توسط بدن را تعیین میکنند: آنزیمها داروها را از نظر شیمیایی تغییر میدهند تا بتوانند دفع شوند، در حالی که ناقلها داروها و متابولیتهای آنها را از طریق غشاهای سلولی جابجا میکنند. از آنجایی که ژنهای کدکننده این پروتئینها بین افراد بسیار متغیر هستند، آنها یک نگرانی اصلی در فارماکوژنومیک و منبع اصلی تفاوتها در پاسخ به دارو محسوب میشوند.
Definition
آنزیمها و ناقلهای متابولیزهکننده دارو، به ترتیب، آنزیمهایی هستند که تبدیل شیمیایی (بیوترانسفورماسیون) داروها و سایر زنوبیوتیکها را به اشکال قابل دفعتر کاتالیز میکنند، و پروتئینهای غشایی هستند که داروها را به داخل و خارج سلولها منتقل میکنند و در مجموع جذب، توزیع، متابولیسم و دفع داروها را تعیین میکنند.
Scope
این حوزه خواننده را با آنزیمهایی که بیوترانسفورماسیون دارو را انجام میدهند (به ویژه آنزیمهای اکسیداتیو سیتوکروم P450 و آنزیمهای کونژوگه کننده متابولیسم فاز II) و با ناقلهای غشایی که جذب و خروج دارو را کنترل میکنند، آشنا میکند. این بخش چگونگی ترکیب واریانتهای ژنتیکی، القای آنزیمی و مهار آنزیمی را برای شکلدهی به سرنوشت دارو توضیح میدهد. این یک مرور کلی مرجع از مکانیسمها است، نه راهنمایی برای تجویز دارو.
Sub-topics
Core questions
- کدام آنزیمها و ناقلها یک داروی خاص را پردازش میکنند و چگونه واریانتهای ژنتیکی آنها سرنوشت دارو را تغییر میدهند؟
- چگونه واکنشهای فاز I و فاز II و انتقال غشایی با هم ترکیب میشوند تا کلیرانس دارو را تعیین کنند؟
- چگونه القا و مهار آنزیمی تداخلات دارویی بالینی مرتبط را ایجاد میکنند؟
Key concepts
- بیوترانسفورماسیون (متابولیسم فاز I و فاز II)
- سیستم آنزیمی سیتوکروم P450
- ناقلهای جذب و خروج دارو
- پلیمورفیسم ژنتیکی و فنوتیپ متابولیزهکننده
- القای و مهار آنزیمی
- متابولیسم عبور اول و کلیرانس
- جذب، توزیع، متابولیسم و دفع (ADME)
Mechanisms
سرنوشت دارو توسط عملکرد هماهنگ آنزیمها و ناقلها شکل میگیرد. واکنشهای فاز I، که عمدتاً توسط آنزیمهای سیتوکروم P450 انجام میشوند، گروههای عاملی را از طریق اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز معرفی یا آشکار میکنند؛ سپس واکنشهای فاز II دارو یا متابولیت آن را با مولکولهای درونزا کونژوگه میکنند تا حلالیت در آب را افزایش داده و دفع را تسهیل کنند (Wilkinson, 2005). به موازات آن، ناقلهای غشایی میزان ورود دارو به سلولها و بافتها و سرعت پمپ شدن آن و متابولیتهایش را کنترل میکنند و بر جذب، مواجهه بافتی و دفع تأثیر میگذارند (International Transporter Consortium, 2010). واریانتهای ارثی در ژنهای کدکننده این پروتئینها، مقدار یا فعالیت آنها را تغییر میدهند، به طوری که افراد در نحوه متابولیسم و انتقال یک داروی مشابه به طور قابل پیشبینی متفاوت عمل میکنند (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
درک این سیستمهای آنزیمی و ناقلی، بخش عمدهای از تغییرپذیری فرد به فرد در پاسخ به دارو و در حساسیت به تداخلات دارویی را توضیح میدهد و مبنای مکانیکی برای آزمایشهای فارماکوژنومیک را فراهم میکند. این مدخل نحوه عملکرد این سیستمها را به عنوان مرجعی برای تفسیر آن تغییرپذیری توصیف میکند؛ این مطلب قوانین دوزینگ یا توصیههای درمانی فردی را ارائه نمیدهد.
Epidemiology
آللهای واریانت مؤثر بر متابولیسم و انتقال دارو در سراسر جهان شایع هستند و فراوانی آنها در جمعیتهای اجدادی به طور قابل توجهی متفاوت است، که یکی از دلایل تفاوت پاسخ به دارو بین گروهها است. ادبیات فارماکوژنومیک نشان میدهد که بخش بزرگی از داروهای پرمصرف توسط تعداد کمی از آنزیمها و ناقلهای بسیار پلیمورفیک پردازش میشوند (Evans & McLeod, 2003).
History
شناخت تفاوتهای ارثی در شکلدهی پاسخ به دارو از فارماکوژنتیک اواسط قرن بیستم نشأت گرفت و با کلونسازی و شناسایی ژنهای کدکننده آنزیمها و ناقلهای منفرد تسریع شد. مرورهای برجسته توسط ایوانز و رلینگ (1999) و ایوانز و مکلئود (2003) این مجموعه کار را به عنوان فارماکوژنومیک بازتعریف کردند، در حالی که ویلکینسون (2005) مبنای متابولیکی تغییرپذیری بین فردی را سنتز کرد و کنسرسیوم بینالمللی ناقلها (2010) اهمیت موازی ناقلهای غشایی را تثبیت کرد.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- تفاوت بین آنزیمهای متابولیزهکننده دارو و ناقلهای دارو چیست؟
- آنزیمها دارو را از نظر شیمیایی تغییر میدهند تا بتواند تجزیه و دفع شود، در حالی که ناقلها دارو و متابولیتهای آن را به صورت فیزیکی از طریق غشاهای سلولی به داخل و خارج سلولها منتقل میکنند؛ هر دو با هم تعیین میکنند که بدن چگونه یک دارو را پردازش میکند.
- چرا این سیستمها برای تفاوتها در پاسخ به دارو اهمیت دارند؟
- ژنهای کدکننده این آنزیمها و ناقلها بین افراد بسیار متغیر هستند، بنابراین افراد میتوانند یک داروی مشابه را با سرعتهای بسیار متفاوتی متابولیزه یا منتقل کنند، که به تفاوتها در اثر و در خطر تداخلات دارویی کمک میکند.