القای و مهار آنزیمی
القای و مهار آنزیمی دو روش اصلی هستند که یک ماده میتواند سرعت متابولیسم داروی دیگر را تغییر دهد. القا باعث افزایش مقدار یا فعالیت یک آنزیم متابولیزهکننده میشود و سرعت پاکسازی را افزایش میدهد و اغلب سطح دارو را کاهش میدهد، در حالی که مهار فعالیت آنزیم را مسدود میکند، سرعت پاکسازی را کاهش میدهد و سطح دارو را افزایش میدهد. این دو با هم سهم بزرگی از تداخلات دارویی-دارویی متابولیکی مهم بالینی را تشکیل میدهند.
Definition
القای آنزیمی افزایش بیان یا فعالیت یک آنزیم متابولیزهکننده دارو است که توسط یک دارو یا عامل دیگر ایجاد میشود، در حالی که مهار آنزیمی کاهش فعالیت آن آنزیم است؛ هر دو پاکسازی متابولیکی داروهای همزمان تجویز شده را تغییر میدهند و زیربنای بسیاری از تداخلات دارویی-دارویی متابولیکی هستند.
Scope
این موضوع مکانیسمهای القای آنزیمی (عمدتاً از طریق رونویسی ژنی با واسطه گیرنده هستهای) و مهار آنزیمی (رقابتی، مبتنی بر مکانیسم و سایر موارد)، سیر زمانی آنها و چگونگی ایجاد تداخلات دارویی-دارویی را پوشش میدهد. این یک توصیف مرجع از مکانیسمها است و دستورالعملهای تجویز یا تنظیم دوز را ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه مکانیسمهای مولکولی باعث القا یا مهار یک آنزیم متابولیزهکننده میشوند؟
- سیر زمانی القا و مهار چگونه با یکدیگر تفاوت دارند؟
- این فرآیندها چگونه منجر به تداخلات دارویی-دارویی مهم بالینی میشوند؟
Key concepts
- القای آنزیمی (افزایش سنتز یا فعالیت آنزیم)
- مهار آنزیمی (رقابتی و مبتنی بر مکانیسم)
- تنظیم گیرنده هستهای (گیرنده X پرگنان، گیرنده آندروستان ساختاری)
- داروهای عامل و قربانی
- سیرهای زمانی متفاوت القا در مقابل مهار
- تداخلات دارویی-دارویی متابولیکی
Mechanisms
القای معمولاً از طریق گیرندههای هستهای فعال شده با لیگاند عمل میکند: یک داروی القاکننده به یک گیرنده مانند گیرنده X پرگنان متصل میشود، که سپس رونویسی ژنهای هدف از جمله آنزیمهای CYP3A را افزایش میدهد و سطح آنزیم را طی چند روز با تجمع پروتئین جدید بالا میبرد (Goodwin et al., 2002). مهار به طور مستقیمتر و اغلب سریعتر عمل میکند: یک دارو ممکن است به طور برگشتپذیر با داروی دیگر برای جایگاه فعال آنزیم رقابت کند، یا ممکن است یک کمپلکس غیرفعالکننده در مهار مبتنی بر مکانیسم (برگشتناپذیر) تشکیل دهد و فعالیت متابولیکی را تا زمانی که داروی تحت تأثیر حذف شود یا آنزیم جدید ساخته شود، کاهش دهد (Wienkers & Heath, 2005). از آنجا که پاکسازی متابولیکی غلظتهای دارویی حالت پایدار را تعیین میکند، یک القاکننده که متابولیسم را تسریع میکند، تمایل دارد سطح داروی «قربانی» همزمان تجویز شده را کاهش دهد، در حالی که یک مهارکننده تمایل دارد آن را افزایش دهد (Wilkinson, 2005).
Clinical relevance
القای و مهار بخش بزرگی از تداخلات دارویی-دارویی بالینی مهم را توضیح میدهند و یک ملاحظه معمول هنگام ترکیب داروها هستند. این مدخل مکانیسمها را به عنوان مطالب مرجع توصیف میکند؛ تصمیمگیری در مورد ترکیبات دارویی خاص و تغییرات دوز توسط پزشکان با استفاده از منابع تداخلات فعلی انجام میشود و خارج از محدوده آن است.
History
القای آنزیمی توسط عواملی مانند فنوباربیتال در اواسط قرن بیستم مشاهده شد، اما اساس مولکولی آن تنها با کشف گیرندههای هستهای حسگر زنوبیوتیک – گیرنده X پرگنان و گیرنده آندروستان ساختاری – که رونویسی ژن CYP را تنظیم میکنند، در اواخر دهه ۱۹۹۰ روشن شد (Goodwin et al., 2002). پیشبینی و مدیریت سیستماتیک تداخلات متابولیکی از دادههای آنزیمی آزمایشگاهی در کنار کشف داروهای مدرن توسعه یافت (Wienkers & Heath, 2005).
Key figures
- Steven Kliewer
- Bryan Goodwin
- Larry Wienkers
- Grant Wilkinson
Related topics
Seminal works
- goodwin-2002
- wienkers-heath-2005
Frequently asked questions
- چرا القای آنزیمی زمان بیشتری برای توسعه نیاز دارد تا مهار آنزیمی؟
- القای معمولاً نیاز دارد که سلول پروتئین آنزیمی بیشتری را از طریق افزایش رونویسی ژن بسازد، که طی چند روز انباشته میشود، در حالی که مهار میتواند به محض رسیدن داروی مهارکننده به آنزیم رخ دهد.
- داروهای عامل و قربانی چه هستند؟
- در یک تداخل متابولیکی، عامل دارویی است که آنزیم را القا یا مهار میکند، و قربانی داروی همزمان تجویز شدهای است که متابولیسم آن – و در نتیجه سطح خونی آن – در نتیجه تغییر میکند.