متابولیسم و بیوترانسفورماسیون

متابولیسم دارو یا بیوترانسفورماسیون، تبدیل آنزیمی یک دارو به گونه‌های شیمیایی دیگر است — معمولاً متابولیت‌های محلول‌تر در آب که راحت‌تر دفع می‌شوند. این فرآیند به طور سنتی به واکنش‌های فاز I، که گروه‌های عاملی را معرفی یا آشکار می‌کنند، و واکنش‌های فاز II، که دارو یا محصول فاز I آن را به یک مولکول درون‌زا کونژوگه می‌کنند، تقسیم می‌شود.

Definition

بیوترانسفورماسیون اصلاح شیمیایی کاتالیز شده توسط آنزیم یک دارو در بدن است که معمولاً ترکیبات لیپوفیلیک را به متابولیت‌های قطبی‌تر تبدیل می‌کند که می‌توانند حذف شوند؛ این فرآیند شامل واکنش‌های فاز I (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز) و فاز II (کونژوگاسیون) است.

Scope

این موضوع شامل تبدیل آنزیمی داروها، خانواده‌های واکنش فاز I و فاز II، نقش محوری سیستم سیتوکروم P450 در متابولیسم کبدی، و پیامدهای متابولیسم برای پاکسازی و تداخلات دارویی است. این موضوع متابولیسم را به عنوان تعیین‌کننده سرنوشت دارو در نظر می‌گیرد؛ ماهیت آموزشی دارد و هیچ توصیه دوز فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کدام سیستم‌های آنزیمی واکنش‌های اصلی فاز I و فاز II را انجام می‌دهند؟
• فعالیت سیتوکروم P450 چگونه پاکسازی متابولیک بسیاری از داروها را کنترل می‌کند؟
• چرا متابولیسم معمولاً حلالیت یک ترکیب در آب را افزایش می‌دهد و به دفع کمک می‌کند؟
• القای و مهار آنزیمی چگونه تداخلات دارویی بالینی مرتبط را ایجاد می‌کنند؟

Key concepts

• واکنش‌های فاز I (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز)
• واکنش‌های فاز II (کونژوگاسیون)
• سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP)
• متابولیسم کبدی و اثر عبور اول
• القای و مهار آنزیمی
• متابولیت‌های فعال و واکنش‌پذیر
• فعال‌سازی پرودراگ
• تداخلات دارویی-دارویی متابولیک

Mechanisms

بیشتر متابولیسم داروها توسط آنزیم‌های کبدی کاتالیز می‌شود. واکنش‌های فاز I — عمدتاً اکسیداسیون‌هایی که توسط سوپرفامیلی سیتوکروم P450 انجام می‌شوند — گروه‌های عاملی قطبی را معرفی یا آشکار می‌کنند، در حالی که واکنش‌های فاز II دارو یا متابولیت آن را به گروه‌هایی مانند اسید گلوکورونیک یا سولفات کونژوگه می‌کنند و حلالیت در آب را برای دفع بیشتر افزایش می‌دهند (Guengerich, 2001). ظرفیت این آنزیم‌ها، همراه با جریان خون کبدی، پاکسازی کبدی یک دارو را تعیین می‌کند: برای داروهای با استخراج بالا، پاکسازی محدود به جریان است، در حالی که برای داروهای با استخراج پایین، توسط فعالیت آنزیم و اتصال به پروتئین کنترل می‌شود (Wilkinson & Shand, 1975). از آنجایی که آنزیم‌های P450 می‌توانند توسط ترکیبات همزمان تجویز شده القا یا مهار شوند، متابولیسم یک محل اصلی تداخلات دارویی-دارویی است و داده‌های آزمایشگاهی برای پیش‌بینی چنین تداخلاتی از قبل استفاده می‌شوند (Wienkers & Heath, 2005). متابولیسم همیشه غیرفعال کننده نیست: برخی از متابولیت‌ها از نظر فارماکولوژیک فعال هستند و پرودراگ‌ها برای فعال شدن به متابولیسم وابسته هستند.

Clinical relevance

ظرفیت متابولیک، القا و مهار آنزیمی، و تنوع ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه کننده، بخش زیادی از تغییرپذیری در مواجهه با دارو بین افراد را توضیح می‌دهند و زیربنای بسیاری از تداخلات دارویی-دارویی هستند. این مدخل این مکانیسم‌ها را به عنوان پیش‌زمینه‌ای برای درک تداخل و تغییرپذیری توصیف می‌کند؛ هیچ دستورالعمل دوز یا مدیریت تداخل برای هیچ بیماری ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

راهنمایی‌های نظارتی در مورد ارزیابی تداخلات دارویی-دارویی بر اساس چارچوب سیتوکروم P450 و بر اساس اصل پیش‌بینی تداخلات in vivo از داده‌های آنزیمی in vitro ساخته شده است (Wienkers & Heath, 2005). شیمی واکنش و مدل فیزیولوژیکی پاکسازی کبدی در بررسی‌های جامع (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) و متون استاندارد (Rowland & Tozer, 2011) مستند شده‌اند.

History

سیستم سیتوکروم P450 به عنوان موتور متابولیسم اکسیداتیو دارو در نیمه دوم قرن بیستم شناسایی شد و مدل فیزیولوژیکی ارتباط پاکسازی کبدی با جریان خون اندام و فعالیت آنزیمی ذاتی در سال 1975 (Wilkinson & Shand) بیان شد. توصیف بعدی تنوع واکنش‌های P450 (Guengerich, 2001) و پیش‌بینی تداخل in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) این حوزه را به سمت ارزیابی پیشگیرانه روتین تداخلات متابولیک گسترش داد.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

تفاوت بین متابولیسم فاز I و فاز II چیست؟

واکنش‌های فاز I (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز) یک گروه عاملی واکنش‌پذیر را معرفی یا آشکار می‌کنند، اغلب از طریق آنزیم‌های سیتوکروم P450. واکنش‌های فاز II دارو یا محصول فاز I آن را به یک مولکول درون‌زا کونژوگه می‌کنند که عموماً ترکیبی محلول‌تر در آب تولید می‌کند که دفع آن آسان‌تر است.

چرا سیستم سیتوکروم P450 در متابولیسم دارو بسیار مهم است؟

سوپرفامیلی سیتوکروم P450 اکثریت واکنش‌های اکسیداتیو فاز I را برای داروهای مورد استفاده بالینی کاتالیز می‌کند. از آنجایی که این آنزیم‌ها می‌توانند توسط ترکیبات دیگر القا یا مهار شوند، آنها منبع اصلی تداخلات دارویی-دارویی متابولیک و تغییرپذیری بین فردی در مواجهه با دارو هستند.