متابولیسم و بیوترانسفورماسیون

متابولیسم یا بیوترانسفورماسیون، جزء متابولیکی (M) فارماکوکینتیک است: تبدیل آنزیمی یک دارو به سایر گونه‌های شیمیایی، معمولاً متابولیت‌های محلول‌تر در آب که می‌توانند دفع شوند. به عنوان حوزه‌ای در فارماکوکینتیک، خانواده‌های واکنش، سیستم‌های آنزیمی و منابع تغییرپذیری را که تعیین می‌کنند بدن با چه سرعتی یک دارو را پاکسازی می‌کند، سازماندهی می‌کند.

Definition

بیوترانسفورماسیون، تغییر شیمیایی کاتالیز شده توسط آنزیم یک دارو در بدن است که به طور معمول به واکنش‌های فاز I (اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز) که گروه‌های عاملی را معرفی یا آشکار می‌کنند و واکنش‌های فاز II (کونژوگاسیون) که یک مولکول درون‌زا را متصل می‌کنند، تقسیم می‌شود و در مجموع متابولیت‌های قطبی‌تری را برای دفع تولید می‌کنند.

Scope

این حوزه یک نمای کلی جهت‌دهنده از بیوترانسفورماسیون دارو به عنوان عامل تعیین‌کننده پاکسازی و مواجهه، ارائه می‌دهد و به موضوعات تشکیل‌دهنده آن اشاره می‌کند: واکنش‌های فاز I و فاز II، سیستم آنزیمی سیتوکروم P450، و تغییرات ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده. این مطلب آموزشی است و هیچ توصیه دوزبندی فردی ارائه نمی‌دهد.

Sub-topics

• سیستم آنزیمی سیتوکروم P450
• پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در متابولیسم داروها
• متابولیسم فاز اول (اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز)
• متابولیسم فاز II (واکنش‌های کونژوگاسیون)

Core questions

• بیوترانسفورماسیون چگونه داروهای لیپوفیلیک را به متابولیت‌های قابل دفع تبدیل می‌کند؟
• واکنش‌های فاز I و فاز II چگونه با یکدیگر مرتبط هستند؟
• چرا ظرفیت متابولیکی منبع اصلی تغییرپذیری در مواجهه با دارو بین افراد است؟
• القای آنزیمی، مهار و تغییرات ژنتیکی چگونه پاکسازی متابولیکی را تغییر می‌دهند؟

Key concepts

• واکنش‌های فاز I (اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز)
• واکنش‌های فاز II (کونژوگاسیون)
• سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP)
• پاکسازی متابولیکی و اثر عبور اول
• القای و مهار آنزیمی
• متابولیت‌های فعال و واکنش‌پذیر؛ فعال‌سازی پرودراگ
• پلی‌مورفیسم ژنتیکی آنزیم‌های متابولیزه‌کننده

Mechanisms

بیشتر متابولیسم دارو توسط آنزیم‌های کبدی در دو مرحله کلی کاتالیز می‌شود. واکنش‌های فاز I، که تحت سلطه سوپرفامیلی سیتوکروم P450 هستند، گروه‌های عاملی قطبی را معرفی یا آشکار می‌کنند؛ واکنش‌های فاز II دارو یا محصول فاز I آن را به یک گروه درون‌زا مانند اسید گلوکورونیک یا سولفات کونژوگه می‌کنند که معمولاً حلالیت در آب را برای دفع افزایش می‌دهد (Guengerich, 2007). ظرفیت و فعالیت این آنزیم‌ها پاکسازی متابولیکی یک دارو را تعیین می‌کنند و از طریق القا، مهار و تفاوت‌های ارثی در فعالیت آنزیم، بخش عمده‌ای از تغییرپذیری بین فردی در پاسخ به دارو را توضیح می‌دهند (Wilkinson, 2005). متابولیسم همیشه غیرفعال‌کننده نیست: برخی از متابولیت‌ها از نظر فارماکولوژیکی فعال هستند و پرودراگ‌ها برای تبدیل به گونه فعال خود به متابولیسم وابسته هستند.

Clinical relevance

تفاوت‌ها در ظرفیت متابولیکی، القا و مهار آنزیم، و تغییرات ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده، بخش عمده‌ای از تغییرپذیری در مواجهه با دارو بین افراد را توضیح می‌دهند و زیربنای بسیاری از تداخلات دارویی هستند. این مدخل این مکانیسم‌ها را به عنوان پیش‌زمینه‌ای برای درک تغییرپذیری توصیف می‌کند؛ هیچ دستورالعمل دوزبندی یا مدیریت تداخل برای هیچ بیماری ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

شیمی بیوترانسفورماسیون و نقش آن در سمیت شیمیایی در بررسی‌های جامع (Guengerich, 2007) مستند شده است، و ارتباط بین متابولیسم و تغییرپذیری بین بیماران در پاسخ به دارو در بررسی‌های بالینی اصلی (Wilkinson, 2005) و متون استاندارد (Rowland & Tozer, 2011) خلاصه شده است. مطالب دقیق در سطح آنزیم و دستورالعمل‌ها در موضوعات تشکیل‌دهنده پوشش داده شده است.

History

سیستم سیتوکروم P450 به عنوان موتور متابولیسم اکسیداتیو دارو در نیمه دوم قرن بیستم شناسایی شد، و طرح دو فازی بیوترانسفورماسیون به چارچوب سازمان‌دهنده برای درک چگونگی دفع ترکیبات خارجی توسط بدن تبدیل شد. تشخیص اینکه ظرفیت متابولیکی یک عامل اصلی تغییرپذیری در پاسخ به دارو است (Wilkinson, 2005) به قرار دادن متابولیسم در مرکز فارماکوکینتیک بالینی کمک کرد.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

بیوترانسفورماسیون چه کاری برای بدن انجام می‌دهد؟

این فرآیند داروها را از نظر شیمیایی تغییر می‌دهد و معمولاً ترکیبات لیپوفیلیک را به متابولیت‌های محلول‌تر در آب تبدیل می‌کند که کلیه‌ها و صفرا می‌توانند آن‌ها را دفع کنند، در نتیجه به پایان دادن به عمل دارو و پاکسازی ترکیبات خارجی کمک می‌کند.

چرا متابولیسم منبع اصلی تغییرپذیری در پاسخ به دارو است؟

آنزیم‌های متابولیکی به دلیل تغییرات ژنتیکی در فعالیت بین افراد متفاوت هستند و فعالیت آن‌ها می‌تواند توسط سایر داروها افزایش یا کاهش یابد، بنابراین همان دوز می‌تواند بسته به ظرفیت متابولیکی فرد، مواجهه‌های بسیار متفاوتی ایجاد کند.