فوق‌خانواده سیتوکروم P450

فوق‌خانواده سیتوکروم P450 (CYP) خانواده بزرگی از آنزیم‌های حاوی هِم است که بیشتر متابولیسم اکسیداتیو داروها را در بدن انسان انجام می‌دهد. تعداد انگشت‌شماری از اعضای آن، به‌ویژه CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9 و CYP2C19، مسئول متابولیزه کردن بخش بزرگی از داروهای مورد استفاده بالینی هستند و واریانت‌های ارثی در ژن‌های آن‌ها عامل اصلی تفاوت در پاسخ دارویی است.

Definition

فوق‌خانواده سیتوکروم P450 شامل آنزیم‌های مونوکسیژناز هِم-تیولات است که اکسیداسیون طیف وسیعی از ترکیبات درون‌زا و برون‌زا را کاتالیز می‌کنند و در فارماکولوژی، متابولیسم اکسیداتیو اصلی فاز I داروها را واسطه‌گری می‌کنند.

Scope

این موضوع ساختار و نقش کاتالیتیکی آنزیم‌های سیتوکروم P450 در اکسیداسیون دارو، خانواده‌های اصلی CYP متابولیزه‌کننده دارو و سوبستراهای آن‌ها، و پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی که فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده (ضعیف، متوسط، نرمال و فوق‌سریع) را تعریف می‌کنند، پوشش می‌دهد. این فوق‌خانواده را به عنوان یک موضوع مرجع فارماکوژنومیک بررسی می‌کند و دستورالعمل‌های تجویز دارو را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کدام آنزیم‌های سیتوکروم P450 یک داروی خاص را متابولیزه می‌کنند؟
• چگونه واریانت‌های ژنتیکی در ژن‌های CYP فعالیت آنزیم و فنوتیپ متابولیزه‌کننده را تغییر می‌دهند؟
• آنزیم‌های CYP چگونه از طریق القا و مهار به تداخلات دارویی کمک می‌کنند؟

Key concepts

• کاتالیز مونوکسیژناز هِم-تیولات
• ایزوفرم‌های اصلی متابولیزه‌کننده دارو (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• نام‌گذاری آلل ستاره‌ای (*)
• فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده: ضعیف، متوسط، نرمال، فوق‌سریع
• روابط سوبسترا، مهارکننده و القاکننده
• ترجمه ژنوتایپ به فنوتیپ

Mechanisms

آنزیم‌های سیتوکروم P450 از یک مرکز آهن هِم و اکسیژن مولکولی، با الکترون‌های تامین شده توسط NADPH از طریق P450 ردوکتاز، برای وارد کردن یک اتم اکسیژن به یک سوبسترا – معمولاً هیدروکسیلاسیون یا اکسیداسیون مرتبط – استفاده می‌کنند. این فرآیند داروهای لیپوفیلیک را به متابولیت‌های قطبی‌تر تبدیل می‌کند که می‌توانند بیشتر کونژوگه یا دفع شوند (Wilkinson, 2005). ژن‌های کدکننده این آنزیم‌ها بسیار پلی‌مورفیک هستند: آلل‌های واریانت (که با نام‌گذاری ستاره‌ای نامیده می‌شوند) می‌توانند فعالیت آنزیم را از بین ببرند، کاهش دهند، افزایش دهند یا تکثیر کنند و طیفی از متابولیزه‌کننده‌های ضعیف، متوسط، نرمال و فوق‌سریع را ایجاد کنند. CYP2D6 یک مثال خوب مطالعه شده است که واریانت‌های تعداد کپی و توالی آن کل این محدوده را پوشش می‌دهند (Ingelman-Sundberg, 2004). از آنجایی که تعداد کمی از آنزیم‌های CYP بخش بزرگی از داروها را مدیریت می‌کنند، اغلب همان ایزوفرم یک مسیر مشترک برای چندین دارو است که زیربنای بسیاری از تداخلات دارویی متابولیک است (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

ژنوتایپ CYP به توضیح اینکه چرا بیماران با مصرف یک داروی مشابه می‌توانند مواجهه و اثرات بسیار متفاوتی را تجربه کنند، کمک می‌کند و آزمایش فارماکوژنومیک مبتنی بر CYP در چارچوب‌های منتشر شده با راهنمایی ژنوتایپ برای چندین دسته دارویی گنجانده شده است (Hicks et al., 2017). این مدخل مکانیسم زیربنایی را برای مرجع توضیح می‌دهد؛ دوزهای خاص توسط پزشکان با استفاده از دستورالعمل‌های فعلی تعیین می‌شود و خارج از محدوده آن است.

Epidemiology

آلل‌های واریانت CYP رایج هستند و فراوانی آن‌ها در جمعیت‌های مختلف به طور قابل توجهی متفاوت است؛ به عنوان مثال، نسبت متابولیزه‌کننده‌های ضعیف و فوق‌سریع CYP2D6 بر اساس نژاد متفاوت است و به تفاوت‌های جمعیتی در پاسخ دارویی کمک می‌کند (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

سیتوکروم P450 به دلیل پیک جذب مشخصه 450 نانومتری شکل احیا شده متصل به مونوکسید کربن آن، که در اوایل دهه 1960 مشاهده شد، نامگذاری شد. دهه‌های بعدی شاهد کلونینگ و شناسایی عملکردی ژن‌های CYP انسانی و کشف این موضوع بود که پلی‌مورفیسم‌هایی مانند پلی‌مورفیسم‌های CYP2D6 تفاوت‌های ارثی در اکسیداسیون دارو را توضیح می‌دهند، کاری که در بررسی‌های فارماکوژنومیک Wilkinson (2005)، Ingelman-Sundberg (2004) و Evans و McLeod (2003) جمع‌بندی شده است.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

چرا تعداد کمی از آنزیم‌های سیتوکروم P450 برای متابولیسم دارو بسیار مهم هستند؟

تعداد کمی از ایزوفرم‌های CYP – به ویژه CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9 و CYP2C19 – بخش بزرگی از داروهای رایج را اکسید می‌کنند، بنابراین تغییرات یا تداخلاتی که بر این آنزیم‌ها تأثیر می‌گذارند، می‌توانند بر بسیاری از داروها به طور همزمان تأثیر بگذارند.

فنوتیپ متابولیزه‌کننده چیست؟

این یک طبقه‌بندی (متابولیزه‌کننده ضعیف، متوسط، نرمال یا فوق‌سریع) است که میزان فعالیت آنزیم CYP عملکردی را که یک فرد بر اساس ترکیب آلل‌های واریانتی که حمل می‌کند، خلاصه می‌کند.