متابولیسم فاز اول (اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز)

متابولیسم فاز اول شامل واکنش‌های عامل‌دار کردن (functionalisation) در زیست‌دگرگونی (biotransformation) است — اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز — که یک گروه عاملی قطبی را روی مولکول دارو معرفی یا آشکار می‌کنند. این واکنش‌ها، که عمدتاً توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 انجام می‌شوند، یا یک ترکیب را برای کونژوگاسیون فاز دوم آماده می‌کنند یا مستقیماً یک متابولیت محلول‌تر در آب (و گاهی اوقات واکنش‌پذیرتر) تولید می‌کنند.

Definition

متابولیسم فاز اول مجموعه‌ای از واکنش‌های زیست‌دگرگونی است که یک دارو را عامل‌دار می‌کند — با افزودن یا آشکار کردن یک گروه واکنش‌پذیر از طریق اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز — که معمولاً منجر به تولید یک متابولیت قطبی‌تر یا یک سوبسترا برای کونژوگاسیون فاز دوم می‌شود.

Scope

این موضوع سه نوع واکنش فاز اول، سیستم‌های آنزیمی که آنها را انجام می‌دهند، و پیامدهای عامل‌دار کردن برای پاکسازی، فعالیت متابولیت، و تشکیل متابولیت واکنش‌پذیر را پوشش می‌دهد. این مطلب آموزشی است و هیچ راهنمایی دوزدهی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه چیزی اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز را به عنوان واکنش‌های فاز اول متمایز می‌کند؟
• کدام آنزیم‌ها اکسیداسیون‌های اصلی فاز اول را کاتالیز می‌کنند؟
• چگونه عامل‌دار کردن یک دارو را برای کونژوگاسیون فاز دوم آماده می‌کند؟
• چه زمانی واکنش‌های فاز اول متابولیت‌های فعال یا واکنش‌پذیر تولید می‌کنند؟

Key concepts

• واکنش‌های عامل‌دار کردن
• اکسیداسیون (با واسطه سیتوکروم P450)
• احیا
• هیدرولیز (استرازها، آمیدازها، اپوکسید هیدرولاز)
• متابولیت‌های واکنش‌پذیر و فعال
• مونوکسیژنازهای حاوی فلاوین
• آشکارسازی گروه‌های قطبی سوبسترا برای کونژوگاسیون

Mechanisms

واکنش‌های فاز اول بر روی خود مولکول دارو عمل می‌کنند تا یک گروه عاملی ایجاد یا آشکار کنند. اکسیداسیون‌ها بیشترین تعداد را دارند و عمدتاً توسط ابرخانواده سیتوکروم P450 انجام می‌شوند، با مشارکت مونوکسیژنازهای حاوی فلاوین و سایر اکسیدازها؛ این واکنش‌ها اتم‌های کربن را هیدروکسیله می‌کنند، هترواتم‌ها را دآلکیله می‌کنند و نیتروژن یا گوگرد را اکسید می‌کنند (Guengerich, 2007). احیاها (به عنوان مثال گروه‌های آزو، نیترو یا کربونیل) و هیدرولیزها (استرها و آمیدها توسط استرازها و آمیدازها، یا اپوکسیدها توسط اپوکسید هیدرولاز) این مجموعه را کامل می‌کنند. گروه تازه معرفی شده هم قطبیت را افزایش می‌دهد و هم یک دستگیره شیمیایی برای کونژوگاسیون فاز دوم فراهم می‌کند. از آنجا که اکسیداسیون می‌تواند واسطه‌های الکتروفیلیک تولید کند، متابولیسم فاز اول همچنین مرحله‌ای است که در آن متابولیت‌های واکنش‌پذیر دخیل در سمیت ممکن است ایجاد شوند (Guengerich, 2007). ظرفیت کلی این آنزیم‌ها، به ویژه P450ها، عامل اصلی تعیین‌کننده پاکسازی متابولیک و تغییرپذیری بین بیماران در مواجهه با دارو است (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

ظرفیت فاز اول، و تعدیل آن توسط القای آنزیمی، مهار و تغییرات ژنتیکی، به تفاوت‌ها در مواجهه با دارو بین افراد و سمیت مرتبط با متابولیت‌های واکنش‌پذیر کمک می‌کند. این مدخل شیمی و آنزیم‌شناسی را به عنوان یک ماده مرجع توصیف می‌کند؛ مبنایی برای دوزدهی فردی یا تصمیم‌گیری‌های مربوط به تداخلات نیست.

Evidence & guidelines

شیمی واکنش و نقش غالب سیتوکروم P450 در عامل‌دار کردن اکسیداتیو در بررسی‌های جامع (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013) مستند شده است، و ارتباط بین ظرفیت متابولیک فاز اول و تغییرپذیری در پاسخ به دارو در بررسی‌های بالینی مهم (Wilkinson, 2005) و متون استاندارد (Rowland & Tozer, 2011) خلاصه شده است.

History

شناخت اینکه اکسیداسیون دارو توسط یک هموپروتئین با جذب مشخص 450 نانومتر کاتالیز می‌شود، سیتوکروم P450 را به عنوان سیستم آنزیمی مرکزی فاز اول در اواخر قرن بیستم تثبیت کرد. طرح دو فازی — عامل‌دار کردن و سپس کونژوگاسیون — به چارچوب استاندارد برای توصیف زیست‌دگرگونی تبدیل شد، با کارهای بعدی که هم بر تنوع واکنش‌های P450 و هم بر نقش آنها در تولید متابولیت‌های واکنش‌پذیر تأکید داشتند (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

تفاوت بین متابولیسم فاز اول و فاز دوم چیست؟

واکنش‌های فاز اول دارو را عامل‌دار می‌کنند — با افزودن یا آشکار کردن یک گروه واکنش‌پذیر از طریق اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز — در حالی که واکنش‌های فاز دوم دارو یا محصول فاز اول آن را به یک مولکول درون‌زا کونژوگه می‌کنند. فاز اول اغلب، اما نه همیشه، قبل از فاز دوم رخ می‌دهد.

آیا واکنش‌های فاز اول همیشه یک دارو را غیرفعال می‌کنند؟

خیر. عامل‌دار کردن می‌تواند متابولیت‌هایی تولید کند که از نظر فارماکولوژیک فعال، غیرفعال یا از نظر شیمیایی واکنش‌پذیر هستند؛ به ویژه پرودراگ‌ها برای تولید شکل فعال خود به واکنش‌های فاز اول (یا فاز دوم) متکی هستند.