آنزیمهای کونژوگاسیون فاز II
آنزیمهای کونژوگاسیون فاز II یک گروه شیمیایی درونزا – مانند اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون یا یک گروه استیل – را به یک دارو یا متابولیت فاز I آن متصل میکنند و آن را محلولتر در آب و دفع آن را آسانتر میسازند. این آنزیمهای ترانسفراز، شامل UDP-گلوکورونوزیلترانسفرازها، سولفوترانسفرازها، گلوتاتیون S-ترانسفرازها، N-استیلترانسفرازها و تیوپورین S-متیلترانسفراز، بخش مهم و از نظر ژنتیکی متغیری از متابولیسم دارویی هستند.
Definition
آنزیمهای کونژوگاسیون فاز II آنزیمهای ترانسفراز هستند که یک بخش درونزا (مانند اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون، یک گروه استیل یا یک گروه متیل) را به صورت کووالانسی به یک دارو یا متابولیت آن متصل میکنند، که معمولاً حلالیت در آب را افزایش داده و دفع را تسهیل میکند.
Scope
این موضوع خانوادههای اصلی آنزیمهای فاز II (کونژوگاسیون)، واکنشهای کونژوگاسیونی که کاتالیز میکنند، و پیامدهای فارماکوژنومیک تنوع ژنتیکی آنها را پوشش میدهد. این یک توصیف مرجع از مکانیسمها است و دستورالعملهای دوز یا درمان را ارائه نمیدهد.
Core questions
- کدام واکنشهای کونژوگاسیون و خانوادههای آنزیمی متابولیسم فاز II را تشکیل میدهند؟
- تنوع ژنتیکی در آنزیمهای کونژوگاسیون چگونه بر حذف دارو و سمیت تأثیر میگذارد؟
- چه زمانی کونژوگاسیون یک دارو را غیرفعال میکند در مقابل تغییر در دفع آن به روشهای دیگر؟
Key concepts
- گلوکورونیداسیون (UDP-گلوکورونوزیلترانسفرازها، UGTs)
- سولفاسیون (سولفوترانسفرازها، SULTs)
- کونژوگاسیون گلوتاتیون (گلوتاتیون S-ترانسفرازها، GSTs)
- استیلاسیون (N-استیلترانسفرازها، NAT1/NAT2)
- متیلاسیون (مثلاً تیوپورین S-متیلترانسفراز، TPMT)
- انتقال وابسته به کوفاکتور یک گروه درونزا
- پلیمورفیسم ژنتیکی و کمبود آنزیم
Mechanisms
آنزیمهای فاز II انتقال یک گروه درونزا را از یک کوفاکتور به یک گروه عاملی روی دارو یا متابولیت فاز I آن کاتالیز میکنند. گلوکورونیداسیون، برجستهترین مسیر، توسط UDP-گلوکورونوزیلترانسفرازها با استفاده از UDP-گلوکورونیک اسید انجام میشود؛ مسیرهای دیگر شامل سولفاسیون، کونژوگاسیون گلوتاتیون، استیلاسیون و متیلاسیون هستند (Tukey & Strassburg, 2000). گروه اضافه شده معمولاً حلالیت در آب را افزایش میدهد و فعالیت فارماکولوژیک را از بین میبرد، که دفع صفراوی یا کلیوی را تسهیل میکند (Wilkinson, 2005). چندین مورد از این آنزیمها به طور قابل توجهی پلیمورفیک هستند، بنابراین کمبود ارثی یا کاهش فعالیت میتواند دفع را کند کرده و مواجهه را افزایش دهد – یک مثال کلاسیک فارماکوژنومیک، کاهش فعالیت تیوپورین S-متیلترانسفراز است که بر مدیریت تیوپورین تأثیر میگذارد (Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
تنوع در کونژوگاسیون فاز II بخشی از تفاوتهای بینفردی در مواجهه با دارو و برای برخی داروها، خطر تجمع را هنگامی که یک آنزیم کونژوگاسیون دچار کمبود است، توضیح میدهد. این مدخل این مکانیسمها را به عنوان مطالب مرجع توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای دوز یا درمان فردی نیست.
Epidemiology
کمبودهای ژنتیکی در آنزیمهای فاز II در میان جمعیتها از نظر فراوانی متفاوت است؛ به عنوان مثال، نسبت استیلاتورهای کند و سریع (که منعکسکننده تنوع NAT2 است) و حاملان تیوپورین S-متیلترانسفراز با فعالیت پایین، بر اساس اجداد متفاوت است، که به تفاوتهای جمعیتی در مدیریت دارو کمک میکند (Evans & McLeod, 2003).
History
کونژوگاسیون به عنوان فاز دوم از دو فاز متابولیسم دارویی R. T. Williams شناخته شد و خانوادههای ترانسفراز منفرد به تدریج در اواخر قرن بیستم کلون و شناسایی شدند. کشفیات فارماکوژنتیک – به ویژه پلیمورفیسم استیلاسیون و کمبود تیوپورین S-متیلترانسفراز – آنزیمهای فاز II را به عنوان منبعی از تنوع ارثی با اهمیت بالینی تثبیت کرد، با UDP-گلوکورونوزیلترانسفرازها که به تفصیل توسط Tukey و Strassburg (2000) بررسی شدند.
Key figures
- Robert Tukey
- Christian Strassburg
- Grant Wilkinson
- William Evans
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- tukey-strassburg-2000
- evans-mcleod-2003
Frequently asked questions
- کونژوگاسیون چه کاری با یک دارو انجام میدهد؟
- یک گروه شیمیایی درونزا را به دارو یا متابولیت آن متصل میکند، که معمولاً مولکول را محلولتر در آب و از نظر فارماکولوژیک غیرفعال میکند تا بدن بتواند آن را راحتتر دفع کند.
- چرا کمبود آنزیم فاز II اهمیت دارد؟
- اگر یک آنزیم کونژوگاسیون به دلیل تنوع ژنتیکی فعالیت کاهشیافته یا غایب داشته باشد، دارویی که به آن آنزیم وابسته است ممکن است کندتر دفع شده و تجمع یابد، که میتواند خطر عوارض مرتبط با دوز را برای داروهای تحت تأثیر افزایش دهد.