Nomenclatura alélica y haplotipado

Los farmacogenes se describen no solo por variantes individuales, sino por haplotipos nombrados —combinaciones de variantes heredadas conjuntamente— utilizando un sistema de alelos estrella en el que el alelo de referencia es *1 y cada haplotipo variante definido recibe su propio número. Esta convención de nomenclatura compartida permite que laboratorios, bases de datos y guías se refieran al mismo alelo de manera inequívoca. Este tema aborda cómo se definen, nombran y ensamblan los haplotipos de farmacogenes en diplotipos.

Definition

La nomenclatura alélica para farmacogenes es la denominación estandarizada de haplotipos —conjuntos de variantes de secuencia heredadas conjuntamente en el mismo cromosoma— típicamente utilizando un nombre de gen seguido de un asterisco y un número (un alelo estrella); el haplotipado es el proceso de determinar qué haplotipos porta un individuo.

Scope

El tema abarca la nomenclatura de alelos estrella (asterisco), el concepto de haplotipo como un conjunto de variantes co-heredadas, el proceso de haplotipado y la determinación de un diplotipo a partir de datos de genotipo, y el papel de los recursos de nomenclatura curados para mantener la coherencia de las definiciones de alelos. Es material de referencia sobre convenciones de nomenclatura y no proporciona orientación específica sobre fármacos.

Core questions

• ¿Qué es un haplotipo y en qué se diferencia de una variante única?
• ¿Cómo nombra el sistema de alelos estrella a los haplotipos de farmacogenes?
• ¿Cómo se determina el diplotipo de una persona a partir de datos de genotipado?
• ¿Por qué es necesaria una nomenclatura compartida y curada entre laboratorios y bases de datos?

Key concepts

• Haplotipo (conjunto de variantes co-heredadas)
• Nomenclatura de alelos estrella (asterisco)
• Alelo de referencia (*1) y alelos variantes definidos
• Diplotipo (par de haplotipos)
• Faseado de haplotipos y determinación de diplotipos
• Recursos curados para la definición de alelos

Mechanisms

Un haplotipo de farmacogen se define por una o más variantes de secuencia que se transmiten conjuntamente en un cromosoma; a cada haplotipo distinto y reconocido se le asigna una etiqueta de alelo estrella, con *1 denotando convencionalmente el alelo de referencia (función normal). Determinar el diplotipo de un individuo implica identificar los dos haplotipos que porta, lo que requiere resolver qué variantes se encuentran en el mismo cromosoma (faseado) —sencillo cuando las variantes definen un alelo de forma única, pero más complejo cuando varias variantes deben considerarse conjuntamente. Las bases de datos curadas mantienen las definiciones, de modo que el mismo alelo estrella significa el mismo conjunto de variantes dondequiera que se utilice, y cada alelo puede vincularse a una función asignada.

Clinical relevance

Una nomenclatura alélica consistente es la base que permite aplicar de forma reproducible la predicción del fenotipo metabolizador y las guías gen-fármaco, ya que la determinación de un fenotipo depende de la identificación correcta de los haplotipos presentes. Como contenido de referencia, este tema explica el sistema de nomenclatura y haplotipado; no proporciona instrucciones de prescripción, las cuales corresponden a guías clínicas validadas aplicadas por clínicos cualificados.

Epidemiology

El conjunto de haplotipos observados y sus frecuencias difieren entre poblaciones ancestrales, y algunos alelos estrella son comunes en una población mientras que raros en otra; los recursos de nomenclatura exhaustivos tienen como objetivo capturar esta diversidad para que el haplotipado sea preciso en todos los grupos.

History

La nomenclatura de alelos estrella se originó con las enzimas del citocromo P450 y se mantuvo durante años a través de páginas dedicadas a la nomenclatura de alelos. En 2018, la gestión de la nomenclatura de alelos CYP humanos pasó al Consorcio de Variación de Farmacogenes (PharmVar), que ahora sirve como un repositorio central y versionado de definiciones de haplotipos de farmacogenes, trabajando junto con recursos de conocimiento como PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

¿Qué significa un alelo estrella como CYP2C19*2?

Es un haplotipo nombrado: una combinación definida de variantes de secuencia en el gen CYP2C19 que ha sido catalogada y a la que se le ha asignado un número y una función, lo que permite a los laboratorios y guías referirse a ella de manera consistente.

¿Por qué el haplotipado requiere más que la lectura de variantes individuales?

Debido a que un alelo se define por las variantes que se heredan conjuntamente en el mismo cromosoma, la determinación de un haplotipo puede requerir el faseado —determinar la combinación presente— en lugar de simplemente enumerar cada variante de forma aislada.