Polimorfismo genético y metabolismo de fármacos

El polimorfismo genético en las enzimas metabolizadoras de fármacos es una de las fuentes de variabilidad mejor caracterizadas en la forma en que el organismo procesa los medicamentos. Variantes hereditarias comunes en genes como la familia del citocromo P450, la tiopurina S-metiltransferasa y las UDP-glucuronosiltransferasas pueden acelerar, ralentizar o abolir el metabolismo de sus fármacos sustrato, cambiando la cantidad de compuesto activo que circula. Este tema aborda cómo surgen dichos polimorfismos y cómo se traducen en diferencias farmacocinéticas.

Definition

El polimorfismo genético en el metabolismo de fármacos es la ocurrencia de dos o más formas variantes heredadas de un gen de enzima metabolizadora de fármacos con una frecuencia apreciable en una población, donde las variantes alteran la cantidad o función de la enzima y, por lo tanto, cambian la velocidad a la que los fármacos sustrato son biotransformados.

Scope

El tema abarca la naturaleza del polimorfismo genético en los genes que rigen el metabolismo de los fármacos, la distinción entre las enzimas de fase I (oxidativas) y fase II (conjugativas), las consecuencias funcionales de las variantes comunes y el principio de que el mismo gen puede portar muchos alelos variantes con actividad diferente. Se enmarca como un concepto de referencia y excluye las instrucciones de dosificación específicas de fármacos.

Core questions

• ¿Qué variantes heredadas en los genes de las enzimas metabolizadoras de fármacos alteran la actividad enzimática y cómo?
• ¿Cómo difieren los polimorfismos metabólicos de fase I y fase II en su efecto sobre el manejo de los fármacos?
• ¿Cómo se traduce un cambio en la actividad de la enzima metabolizadora en una exposición alterada al fármaco?
• ¿Por qué el mismo gen enzimático porta tantos alelos funcionalmente distintos?

Key concepts

• Metabolismo de fase I (oxidativo) y fase II (conjugativo)
• Familia de enzimas del citocromo P450 (p. ej., CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Alelos con pérdida de función y con ganancia de función
• Duplicación génica y variación del número de copias
• Relaciones entre sustrato, profármaco y metabolito activo
• Gradiente de actividad enzimática de ausente a aumentada
• Múltiples alelos variantes dentro de un solo gen

Mechanisms

Los polimorfismos en los genes de las enzimas metabolizadoras actúan a través de varias vías: las variantes de sentido erróneo (missense) pueden cambiar la estructura de la enzima y la eficiencia catalítica; las variantes de sitio de empalme (splice-site), de cambio de marco de lectura (frameshift) o sin sentido (nonsense) pueden producir proteínas no funcionales; las variantes reguladoras o de número de copias (incluida la duplicación o deleción de genes completos) pueden aumentar o disminuir la cantidad de enzima producida. Dado que muchos fármacos son activados o inactivados por estas enzimas, la actividad reducida puede permitir que el fármaco original se acumule o evitar que un profármaco se convierta en su forma activa, mientras que el aumento de la actividad puede eliminar un fármaco demasiado rápido para que sea efectivo. El efecto farmacocinético neto depende de si el fármaco en sí o un metabolito posterior es la especie activa.

Clinical relevance

El metabolismo polimórfico de los fármacos subyace a muchas diferencias observadas en la exposición a los fármacos y es una razón principal por la que la predicción de la capacidad metabólica basada en el genotipo se estudia en farmacogenómica. Como material de referencia, este tema explica por qué el metabolismo varía entre individuos; no es una fuente de orientación sobre dosificación, la cual debe provenir de guías clínicas validadas aplicadas por médicos cualificados utilizando el cuadro clínico completo del paciente.

Epidemiology

Las variantes de enzimas metabolizadoras funcionalmente importantes son comunes, y sus frecuencias difieren sustancialmente entre las poblaciones ancestrales, por lo que la proporción de metabolizadores lentos, normales o rápidos para una enzima dada varía según la población. Esta variación contribuye a las diferencias poblacionales en la exposición a los fármacos y en el riesgo de efectos relacionados con la dosis.

History

El reconocimiento de que el metabolismo de los fármacos es heredable surgió de estudios familiares sobre la acetilación lenta de la isoniazida y la deficiencia hereditaria de tiopurina metiltransferasa a mediados del siglo XX. La posterior caracterización molecular de los genes del citocromo P450 y sus alelos variantes convirtió estas observaciones clínicas en un marco genético definido, que Evans y Relling y revisiones posteriores situaron en el centro de la farmacogenómica.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un polimorfismo y una mutación en los genes del metabolismo de fármacos?

Ambos son variantes de secuencia de ADN; el término polimorfismo describe convencionalmente una variante común en la población (a menudo por encima de aproximadamente el 1 por ciento), mientras que mutación se utiliza a menudo para cambios más raros o causantes de enfermedades, aunque el evento molecular subyacente puede ser el mismo.

¿Por qué un solo fármaco puede verse afectado por más de un polimorfismo metabólico?

Muchos fármacos son procesados por varias enzimas en secuencia o en paralelo, por lo que las variantes en más de un gen metabolizador, además de las variantes de transportadores, pueden contribuir cada una a la cantidad de fármaco activo a la que una persona está expuesta.