Bases Genéticas de la Respuesta a los Fármacos
La base genética de la respuesta a los fármacos es el estudio de cómo las diferencias heredadas en el ADN de una persona influyen en la forma en que procesa y reacciona a los medicamentos. La variación en los genes que codifican enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores y dianas farmacológicas ayuda a explicar por qué la misma dosis del mismo fármaco puede ser eficaz en un paciente, ineficaz en otro y tóxica en un tercero. Esta área, históricamente denominada farmacogenética, proporciona la base conceptual sobre la que se construyen la farmacogenómica y la prescripción personalizada.
Definition
La base genética de la respuesta a los fármacos se refiere a la variación heredada del ADN —principalmente polimorfismos de un solo nucleótido, inserciones, deleciones, variantes de número de copias y los haplotipos que forman— que contribuye a las diferencias interindividuales en la absorción, distribución, metabolismo, excreción, eficacia y toxicidad de los fármacos.
Scope
Esta área orienta al lector sobre el componente hereditario de la respuesta a los fármacos: las principales clases de farmacogenes (enzimas metabolizadoras, transportadores, dianas y loci relacionados con la inmunidad), cómo el polimorfismo genético se traduce en diferencias medibles en la farmacocinética y la farmacodinámica, y cómo el genotipo se mapea a un fenotipo predicho. Los enmarca como conceptos de referencia en genética médica, más que como instrucciones de prescripción, y señala los temas más detallados anidados bajo él.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué genes y variantes genéticas influyen en cómo un individuo procesa y responde a un fármaco determinado?
- ¿Cómo se traduce la variación heredada del genotipo en un fenotipo farmacocinético y farmacodinámico?
- ¿Por qué difieren la eficacia de los fármacos y el riesgo de reacciones adversas entre individuos y entre poblaciones?
- ¿Qué proporción de la variabilidad en la respuesta a los fármacos es heredable frente a ambiental?
Key concepts
- Farmacogén (enzima metabolizadora de fármacos, transportador, diana, locus inmune)
- Polimorfismo genético y haplotipo
- Predicción de genotipo a fenotipo
- Variación farmacocinética versus farmacodinámica
- Heredabilidad de la respuesta a los fármacos
- Diferencias poblacionales y de ascendencia en la frecuencia alélica
- Determinantes monogénicos versus poligénicos de la respuesta
Mechanisms
La variación heredada afecta la respuesta a los fármacos a lo largo de dos ejes principales. La variación farmacocinética surge cuando los polimorfismos en los genes de las enzimas metabolizadoras (como la familia del citocromo P450) o los transportadores de membrana cambian la cantidad de fármaco activo que llega a su sitio de acción y durante cuánto tiempo. La variación farmacodinámica surge cuando las variantes en la diana molecular del fármaco, o en las vías de señalización y reconocimiento inmune posteriores, alteran la magnitud del efecto biológico a una concentración dada. Contribuyen tanto las variantes únicas de alto impacto (rasgos monogénicos) como los pequeños efectos combinados de muchos loci (rasgos poligénicos), y la misma consecuencia funcional puede resultar de diferentes variantes en el mismo gen.
Clinical relevance
Comprender la base genética de la respuesta a los fármacos forma parte de la justificación de las pruebas farmacogenómicas y la prescripción personalizada, y ayuda a explicar los patrones observados de fracaso del tratamiento y reacciones adversas a los fármacos. Como área de referencia, describe cómo se conceptualiza y estudia la variación heredable; no proporciona reglas de dosificación ni recomendaciones de tratamiento individualizadas, que son dominio de las guías clínicas validadas aplicadas por clínicos cualificados.
Epidemiology
Las reacciones adversas a los fármacos son una causa sustancial de ingresos hospitalarios y morbilidad intrahospitalaria, y una fracción de esta carga es atribuible a la variación genéticamente influenciada en el procesamiento de los fármacos y la respuesta inmune. Las frecuencias de las variantes farmacogenéticas clínicamente relevantes difieren marcadamente entre las poblaciones ancestrales, razón por la cual los datos de frecuencia alélica y la genética de poblaciones son parte integral de este campo.
History
El campo comenzó con observaciones de mediados del siglo XX de que rasgos como la acetilación lenta de la isoniazida y la deficiencia de pseudocolinesterasa eran hereditarios y predecían reacciones farmacológicas inusuales, trabajo sintetizado bajo el término farmacogenética por Werner Kalow. Con la finalización del Human Genome Project y la maduración de la genotipificación, la disciplina se amplió a la farmacogenómica, redefinida por Evans y Relling como la traducción de la genómica funcional en terapéutica racional, y posteriormente consolidada en esfuerzos de implementación clínica.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre farmacogenética y farmacogenómica?
- La farmacogenética se refiere tradicionalmente al estudio de genes individuales (a menudo una enzima) y su efecto en la respuesta a los fármacos, mientras que la farmacogenómica describe el estudio más amplio, a nivel genómico, de muchos genes y variantes que influyen en cómo funcionan los fármacos; los términos se utilizan ahora a menudo de forma intercambiable.
- ¿Determina la genética completamente cómo responde una persona a un fármaco?
- No. La variación heredada es un contribuyente importante, pero la edad, la función orgánica, otros medicamentos, la enfermedad, la dieta y la adherencia también influyen en la respuesta a los fármacos, por lo que el genotipo predice tendencias en lugar de garantizar un resultado.