Polimorfismos Genéticos y Respuesta a Fármacos

Los polimorfismos genéticos son variaciones heredadas comunes en la secuencia de ADN que ocurren con una frecuencia apreciable en una población. Cuando dicha variación se presenta en genes que influyen en cómo se procesa un fármaco o cómo actúa, puede producir diferencias medibles, a veces significativas, en la respuesta al fármaco, desde la pérdida de eficacia hasta un mayor riesgo de toxicidad. Este tema aborda cómo el polimorfismo se traduce en una respuesta variable a los fármacos y por qué es fundamental para la farmacogenómica.

Definition

Un polimorfismo genético es una variante de la secuencia de ADN que ocurre en más de una fracción minoritaria definida de una población; en farmacología, se vuelve relevante cuando altera la función o expresión de genes que rigen la disposición de un fármaco o sus dianas moleculares, cambiando así la respuesta al fármaco.

Scope

La entrada cubre la naturaleza del polimorfismo genético (incluyendo polimorfismos de un solo nucleótido, inserciones y deleciones, y variación del número de copias), la distinción entre variantes que afectan la farmacocinética de los fármacos y aquellas que afectan la farmacodinámica, y la forma en que un genotipo se interpreta como un fenotipo de respuesta predicho. Es una referencia metodológica y conceptual, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué tipos de variación genética alteran la respuesta a los fármacos?
• ¿Cómo una variante en una enzima metabolizadora, transportador o diana farmacológica cambia el efecto observado?
• ¿Por qué las mismas variantes tienen diferentes consecuencias para distintos fármacos?
• ¿Cómo se traduce un genotipo en un fenotipo de respuesta predicho?

Key concepts

• Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
• Variación del número de copias
• Alelo y haplotipo
• Nomenclatura de alelos estrella (*)
• Predicción de genotipo a fenotipo
• Variantes farmacocinéticas versus farmacodinámicas
• Frecuencia del alelo menor y variación poblacional

Mechanisms

Un polimorfismo puede cambiar la respuesta a los fármacos a través de varias vías. Las variantes en los genes que codifican enzimas metabolizadoras o transportadores modifican la tasa de eliminación o captación del fármaco, alterando las concentraciones sistémicas y tisulares (un efecto farmacocinético). Las variantes en los genes que codifican las dianas farmacológicas o los efectores posteriores modifican la respuesta producida por una concentración dada (un efecto farmacodinámico). Algunas variantes alteran el reconocimiento inmune y predisponen a reacciones de hipersensibilidad. Los alelos funcionales se catalogan comúnmente utilizando una nomenclatura de alelos estrella y se combinan en diplotipos que se traducen en fenotipos predichos —por ejemplo, capacidad metabólica reducida o mejorada— lo que a su vez informa las expectativas sobre la eficacia y la toxicidad (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Reconocer que los polimorfismos comunes pueden modificar la respuesta a los fármacos ayuda a explicar la falta de respuesta inesperada o las reacciones adversas y motiva una evaluación consciente del genotipo en farmacología clínica. Este es material de referencia que describe cómo la variación se relaciona con la respuesta; no prescribe pruebas ni dosificaciones para pacientes individuales.

Epidemiology

Los polimorfismos farmacogenéticos funcionalmente relevantes están muy extendidos, y la mayoría de las personas portan varios. Las frecuencias alélicas difieren notablemente entre poblaciones ancestrales, por lo que la importancia clínica de una variante dada —y la proporción de personas que se predice que tendrán una respuesta atípica— depende de la población considerada (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

Recursos y consorcios curados, incluyendo la Base de Conocimiento de Farmacogenómica (PharmGKB) y el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC), recopilan y clasifican la evidencia que vincula polimorfismos específicos con la respuesta a los fármacos y definen qué pares gen-fármaco se consideran clínicamente accionables (Evans & McLeod, 2003).

History

El reconocimiento de que la variación heredada rige la respuesta a los fármacos es anterior a la biología molecular, pero la catalogación sistemática de polimorfismos se aceleró con la secuenciación del ADN y el Proyecto Genoma Humano. La síntesis de Evans y Relling de 1999 replanteó las observaciones farmacogenéticas individuales como parte de una explicación mecanicista, a nivel de todo el genoma, de la respuesta variable a los fármacos.

Debates

Predicción de la respuesta a fármacos basada en una sola variante versus poligénica

Gran parte de la farmacogenética se basa en variantes individuales de alto impacto, pero muchas respuestas a fármacos están influenciadas por múltiples variantes de pequeño efecto, y aún no se ha determinado hasta qué punto las puntuaciones poligénicas añaden valor clínico más allá de las variantes accionables individuales.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

¿Qué hace que una variante de ADN sea un polimorfismo en lugar de una mutación?

Convencionalmente, una variante se denomina polimorfismo cuando ocurre en una población por encima de una frecuencia alélica menor definida; las variantes más raras a menudo se denominan mutaciones, aunque el límite es una cuestión de convención más que de biología.

¿El hecho de portar una variante farmacogenética siempre cambia mi respuesta a un fármaco?

No. Una variante solo es relevante para los fármacos cuyo manejo o acción depende del gen afectado, y su efecto también puede ser modificado por la dosis, otros fármacos, la función orgánica y factores genéticos adicionales.