Fenotipos de Metabolizadores

Un fenotipo de metabolizador es una etiqueta resumen —lento, intermedio, normal o ultrarrápido— que describe la velocidad a la que se predice que una persona metabolizará los sustratos de una enzima particular, basándose en la combinación de alelos variantes que posee. Estas categorías traducen un genotipo complejo en una declaración interpretable sobre la capacidad metabólica. Este tema aborda cómo se asigna el genotipo a un fenotipo de metabolizador y cómo se han estandarizado esos términos de fenotipo.

Definition

Un fenotipo de metabolizador es una descripción categórica de la actividad enzimática predicha de un individuo para un farmacogén determinado —convencionalmente metabolizador lento, intermedio, normal o ultrarrápido— inferido de la función de los dos alelos heredados (el diplotipo).

Scope

El tema abarca las categorías estándar de fenotipos de metabolizadores, el principio de inferir el fenotipo a partir de un diplotipo (el par de alelos heredados), el enfoque de puntuación de actividad utilizado para genes como CYP2D6, y el esfuerzo por armonizar la terminología para que los laboratorios informen los resultados de manera consistente. Es material de referencia sobre clasificación y no proporciona instrucciones de dosificación.

Core questions

• ¿Cómo se traduce el genotipo de un individuo en un fenotipo de metabolizador predicho?
• ¿Qué significan las categorías de metabolizador lento, intermedio, normal y ultrarrápido?
• ¿Cómo asigna el método de puntuación de actividad un fenotipo a partir de un diplotipo?
• ¿Por qué es importante la terminología estandarizada de fenotipos entre laboratorios?

Key concepts

• Diplotipo (par de alelos heredados)
• Asignación de función alélica (sin función, disminuida, normal, aumentada)
• Puntuación de actividad
• Categorías de metabolizador lento, intermedio, normal y ultrarrápido
• Traducción de genotipo a fenotipo
• Terminología de resultados estandarizada

Mechanisms

A cada alelo variante de un gen metabolizador se le asigna una función: sin función, función disminuida, función normal o función aumentada. La combinación de los dos alelos que una persona posee (su diplotipo) produce una actividad global predicha, que para algunos genes se captura numéricamente como una puntuación de actividad y luego se asigna a una categoría de fenotipo. Se predice que una persona que posee dos alelos no funcionales es un metabolizador lento; uno o dos alelos normales dan lugar a un metabolizador normal; las duplicaciones genéticas pueden producir un metabolizador ultrarrápido; y las combinaciones intermedias se sitúan entre ellos. Dado que esta es una predicción a partir del genotipo, el fenotipo observado aún puede ser modificado por interacciones farmacológicas, función orgánica y otros factores.

Clinical relevance

Los fenotipos de metabolizadores son el resultado práctico de las pruebas farmacogenéticas para genes metabolizadores y son la forma en que se comunica la información del genotipo para su interpretación. Como contenido de referencia, este tema explica el significado de las categorías y cómo se derivan; no establece qué dosis debe recibir un fenotipo determinado, lo cual es determinado por guías clínicas validadas aplicadas por clínicos cualificados a la situación clínica completa.

Epidemiology

La proporción de personas en cada categoría de metabolizador varía ampliamente según la población ancestral, porque las frecuencias alélicas subyacentes difieren. Para algunas enzimas, una fracción notable de ciertas poblaciones son metabolizadores lentos o ultrarrápidos, razón por la cual los datos poblacionales acompañan la interpretación del fenotipo.

History

El concepto de grupos de metabolizadores distintos surgió de estudios tempranos en gemelos y familias que mostraban distribuciones bimodales del metabolismo de fármacos. A medida que la genotipificación reemplazó las pruebas metabólicas directas, el campo necesitó formas consistentes de traducir los genotipos en etiquetas de fenotipo, lo que llevó al sistema de puntuación de actividad para CYP2D6 y a un consenso del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium de 2017 que estandarizó los términos utilizados en los informes de pruebas.

Debates

¿Cómo debe definirse la categoría de metabolizador intermedio?

Diferentes esquemas han establecido los límites de la puntuación de actividad entre metabolizadores lentos, intermedios y normales de manera diferente, y los esfuerzos de armonización han buscado un consenso para que el mismo genotipo produzca la misma etiqueta de fenotipo en todos los laboratorios.

Key figures

• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Mary Relling
• Andrea Gaedigk

Seminal works

• caudle-2017
• weinshilboum-2003

Frequently asked questions

¿Qué significa ser un metabolizador lento?

Es un fenotipo predicho que indica que, basado en los alelos variantes que una persona posee, se espera que la enzima relevante tenga poca o ninguna actividad, por lo que los fármacos sustrato se metabolizan muy lentamente; es una clasificación de la capacidad metabólica, no una instrucción de tratamiento.

¿Puede el fenotipo predicho por el genotipo de una persona diferir de cómo metaboliza realmente un fármaco?

Sí. El fenotipo es una predicción a partir del genotipo, y factores como fármacos que interactúan e inhiben o inducen la enzima, enfermedades hepáticas o renales, y la edad pueden desviar la actividad metabólica observada de la predicción basada en el genotipo.