Variación poblacional en alelos farmacogenéticos

Los alelos farmacogenéticos —las formas variantes de los genes que influyen en cómo el cuerpo absorbe, metaboliza, transporta y responde a los medicamentos— se presentan con frecuencias sorprendentemente diferentes entre las poblaciones humanas. Un alelo estrella que es común en una población puede ser raro o estar ausente en otra, por lo que la relevancia clínica de una variante farmacogenética dada depende de la población en la que se considere.

Definition

La distribución diferencial, entre las poblaciones humanas, de variantes alélicas en genes que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos, típicamente descrita utilizando la nomenclatura de alelos estrella (*) y las frecuencias alélicas poblacionales.

Scope

Este tema describe cómo y por qué las frecuencias alélicas de los farmacogenes difieren entre las poblaciones, los principales catálogos y proyectos de secuenciación que documentan esta variación, y las consecuencias de qué variantes importan dónde. Se centra en la genética descriptiva de la variación; no es una guía para pruebas o prescripciones.

Core questions

• ¿Qué farmacogenes muestran las mayores diferencias de frecuencia entre poblaciones?
• ¿Cómo se distribuyen los alelos estrella y sus categorías funcionales en todo el mundo?
• ¿Qué fuentes de datos documentan las frecuencias alélicas de los farmacogenes?
• ¿Por qué difieren las frecuencias alélicas? ¿Qué procesos evolutivos impulsan el patrón?
• ¿Cómo afecta la variación poblacional a los alelos que debe incluir un panel de pruebas?

Key concepts

• Nomenclatura de alelos estrella (*)
• Frecuencia alélica
• Variación del citocromo P450 (p. ej., CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Categorías de alelos funcionales (sin función, función disminuida, normal, función aumentada)
• Deriva genética, selección y migración
• Variantes raras y específicas de la población
• Bases de datos de referencia (1000 Genomas, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

La variación surge porque las mutaciones ocurren en los farmacogenes y luego cambian en frecuencia a lo largo de las generaciones a través de la deriva genética, la selección natural y los cuellos de botella y expansiones de la migración humana. Los mismos procesos que produjeron patrones globales de variación neutra también distribuyeron de manera desigual los alelos farmacogenéticos funcionales. Los metaanálisis de secuenciación a escala poblacional muestran que para los genes del citocromo P450, que metabolizan una gran parte de los fármacos de uso clínico, la distribución predicha de los fenotipos metabolizadores difiere sustancialmente entre las poblaciones, impulsada en parte por variantes comunes y en parte por una abundancia de variantes raras y específicas de la población que los paneles de genotipado estándar pueden no capturar. Las poblaciones africanas, que conservan la mayor diversidad genética, portan muchas variantes que son poco comunes o no observadas en otros lugares, por lo que los paneles construidos principalmente a partir de datos europeos subestiman sistemáticamente su variación farmacogenética.

Clinical relevance

Si una prueba o guía farmacogenética se aplica bien a un paciente depende de cuán completamente capture los alelos prevalentes en la población de ese paciente. Esta entrada explica la base descriptiva de esa dependencia y no es una recomendación sobre qué pruebas solicitar o cómo actuar sobre los resultados, que son asuntos para guías clínicas validadas y médicos cualificados.

Epidemiology

Catálogos como el Proyecto 1000 Genomas y grandes agregaciones de exomas y genomas documentan que las frecuencias alélicas para muchos farmacogenes varían varias veces entre poblaciones continentales y regionales, y que una fracción sustancial de la variación farmacogenética funcional consiste en variantes raras concentradas en poblaciones poco estudiadas.

History

La farmacogenética comenzó con observaciones de mediados del siglo XX sobre diferencias heredadas en el metabolismo de los fármacos, y la nomenclatura de alelos estrella estandarizó posteriormente cómo se nombran las variantes. La llegada de la secuenciación a escala poblacional —el Proyecto 1000 Genomas y grandes agregaciones de exomas en la década de 2010— hizo posible cuantificar las frecuencias alélicas de los farmacogenes en todo el mundo, y metaanálisis como el de Zhou y colegas (2017) mapearon la distribución global de los alelos del citocromo P450, destacando tanto las diferencias de variantes comunes como un gran reservorio de variantes raras.

Debates

¿Cómo deben manejarse las variantes farmacogenéticas raras y nuevas?

Gran parte de la variación funcional es rara y específica de la población, quedando fuera de los paneles de genotipado fijos; si predecir sus efectos computacionalmente, secuenciar de manera exhaustiva o expandir los paneles es una cuestión metodológica abierta.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

¿Qué es un alelo estrella (*)?

La nomenclatura de alelos estrella es un sistema estandarizado para nombrar las formas variantes de un farmacogen (por ejemplo, CYP2D6*4), cada una definida por variantes de secuencia específicas y asignada a una categoría funcional. Las frecuencias de estos alelos difieren entre las poblaciones.

¿Por qué las variantes raras son un problema particular?

Una gran parte de la variación farmacogenética funcional consiste en variantes raras, a menudo específicas de la población. Los paneles de genotipado fijos diseñados a partir de poblaciones bien estudiadas pueden pasarlas por alto, lo que lleva a una subestimación de la variación en poblaciones subrepresentadas.