Variación Genética y Tipos de Mutación

La variación genética es la materia prima de la herencia y la enfermedad: diferencias en la secuencia de ADN entre individuos que van desde el cambio de una sola base hasta la ganancia o pérdida de segmentos cromosómicos completos. Esta área examina los principales tipos de mutación según su mecanismo y escala, desde mutaciones puntuales hasta cambios estructurales y en el número de copias, así como las convenciones utilizadas para describirlos e interpretarlos clínicamente.

Definition

Una mutación es un cambio heredable en la secuencia de nucleótidos del genoma; los tipos de mutación son categorías de dichos cambios definidos por su mecanismo molecular (p. ej., sustitución de bases, inserción/deleción, reordenamiento) y por su escala (nucleótido único, exón, gen, segmento cromosómico).

Scope

Esta área orienta al lector sobre cómo se clasifican y nombran los cambios en la secuencia de ADN, organizando sus temas por escala molecular y consecuencia: mutaciones puntuales y variantes de sentido erróneo; mutaciones sin sentido y con cambio de marco de lectura; mutaciones en el sitio de empalme; variaciones estructurales cromosómicas; y variación del número de copias. Se tratan estos conceptos como referencias en genética médica y los estándares (nomenclatura HGVS, interpretación ACMG/AMP) utilizados para describirlos, no como una guía de manejo clínico.

Sub-topics

• Variaciones Estructurales Cromosómicas
• Variación del Número de Copias
• Mutaciones sin sentido y con cambio de marco de lectura
• Mutaciones puntuales y variantes de sentido erróneo
• Mutaciones en el sitio de empalme

Key concepts

• Mutación puntual (sustitución)
• Inserción y deleción (indel)
• Marco de lectura y cambio de marco
• Cambio codificante versus no codificante
• Variación estructural
• Variación del número de copias
• Variante de novo versus heredada
• Patogenicidad y clasificación de variantes (ACMG/AMP)
• Nomenclatura HGVS de variantes de secuencia

Mechanisms

Las mutaciones surgen de errores en la replicación y reparación del ADN, la recombinación y la exposición a mutágenos. Se agrupan por escala: los cambios de secuencia a pequeña escala (sustituciones de una sola base y pequeñas inserciones o deleciones) alteran o desplazan codones y pueden cambiar, truncar o abolir una proteína; los cambios en el sitio de empalme interrumpen las señales que definen los límites de los exones; y los cambios estructurales a gran escala (deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones) y las variaciones del número de copias reorganizan o alteran la dosificación de segmentos genómicos más grandes. La interpretación de si una variante dada es benigna o causante de enfermedad se basa en marcos estandarizados como los criterios ACMG/AMP, mientras que una descripción consistente se apoya en la nomenclatura HGVS.

Clinical relevance

El tipo de mutación determina cómo se investiga y se informa una variante en genética clínica: las variantes de secuencia pequeñas, los reordenamientos estructurales y los cambios en el número de copias se detectan mediante diferentes ensayos y se evalúan con distintos criterios interpretativos. La comprensión de estas categorías apoya la lectura crítica de los informes de pruebas genéticas y la literatura; esta área describe cómo se clasifica y nombra la variación y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

La descripción consistente de variantes sigue las recomendaciones HGVS (den Dunnen et al., 2016), y la interpretación clínica de las variantes de secuencia se guía ampliamente por el marco de consenso ACMG/AMP (Richards et al., 2015), que clasifica la evidencia en cinco categorías, desde benigna hasta patogénica.

Seminal works

• richards-2015
• dendunnen-2016
• feuk-2006

Frequently asked questions

¿Cómo se categorizan los tipos de mutación?

Principalmente por mecanismo molecular y escala: sustituciones de una sola base (incluyendo las de sentido erróneo y sin sentido), pequeñas inserciones y deleciones (que pueden causar cambios de marco de lectura), cambios en el sitio de empalme, reordenamientos estructurales más grandes, y variación del número de copias que altera la dosificación de segmentos genómicos.

¿Cuál es la diferencia entre una variante y una mutación?

Ambos se refieren a una diferencia con respecto a una secuencia de referencia. La práctica actual a menudo prefiere el término neutro "variante" para cualquier diferencia de este tipo y reserva la significación clínica (de benigna a patogénica) para un paso de clasificación separado y basado en la evidencia, como el marco ACMG/AMP.