Traducción de genotipo a fenotipo
La traducción de genotipo a fenotipo es el paso que convierte los resultados brutos de las pruebas farmacogenéticas en una declaración clínicamente interpretable sobre cómo se predice que un paciente metabolizará un fármaco. Un genotipo compuesto por alelos estrella se resuelve primero en un diplotipo, que luego se asigna a un fenotipo predicho, como metabolizador lento, intermedio, normal o ultrarrápido.
Definition
La traducción de genotipo a fenotipo es el proceso de asignar un fenotipo funcional predicho, como un estado de metabolizador, a un paciente basándose en su diplotipo inferido de alelos funcionales, de función reducida y no funcionales, a menudo a través de una puntuación de actividad (activity score) que agrega la función predicha de cada alelo.
Scope
Esta entrada abarca la lógica de convertir la información de alelos y diplotipos en categorías de fenotipos predichos, el papel de las puntuaciones de actividad (activity scores) para hacer explícita esa asignación y la terminología estandarizada utilizada para informar los resultados. Es un tema metodológico sobre la interpretación, no un catálogo de reglas de dosificación de fármacos-genes.
Core questions
- ¿Cómo se asigna un estado funcional a los alelos estrella individuales?
- ¿Cómo se combina un diplotipo en un único fenotipo predicho?
- ¿Qué representa una puntuación de actividad (activity score) y dónde se desglosa?
- ¿Cómo se pueden estandarizar los términos de los resultados para que los laboratorios informen el fenotipo de manera consistente?
Key concepts
- Nomenclatura de alelos estrella
- Diplotipo
- Alelos funcionales, de función reducida y no funcionales
- Fenotipo de metabolizador predicho
- Puntuación de actividad (activity score)
- Terminología de resultados estandarizada
Key theories
- Modelo de puntuación de actividad
- A cada alelo se le asigna un valor numérico que refleja su actividad enzimática predicha; la suma de los valores de los dos alelos produce una puntuación que se asigna a una categoría de fenotipo, haciendo explícito y reproducible el paso de genotipo a fenotipo.
Mechanisms
La traducción procede por etapas. La genotipificación identifica variantes que se organizan en alelos estrella por recursos de definición de alelos como PharmVar; cada alelo se anota con un estado funcional. Los dos alelos del paciente forman un diplotipo, y las funciones predichas se combinan, frecuentemente a través de una puntuación de actividad (activity score) que suma los valores por alelo en un total. Ese total se asigna luego a una categoría de fenotipo. Debido a que los laboratorios históricamente usaban diferentes etiquetas de categoría, se ha desarrollado una terminología de consenso para que el mismo diplotipo produzca el mismo fenotipo informado en diferentes entornos, y las bases de conocimiento curadas proporcionan la evidencia que vincula los alelos con la función.
Clinical relevance
La asignación fiable del fenotipo es la base de cómo se interpretan y se actúa sobre los resultados farmacogenómicos en la investigación y la atención clínica, y una traducción inconsistente puede hacer que el mismo genotipo parezca significar cosas diferentes. Esta entrada describe el método interpretativo y la terminología estandarizada; no especifica acciones específicas de fármacos o decisiones de tratamiento individuales.
Epidemiology
Las frecuencias alélicas difieren sustancialmente entre poblaciones, por lo que la prevalencia relativa de las categorías de fenotipos predichos varía según la ascendencia; los recursos de definición y frecuencia de alelos documentan esta variación.
Evidence & guidelines
La traducción estandarizada se basa en recursos de definición de alelos como PharmVar, la terminología de resultados de consenso del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, y marcos para clasificar la solidez del conocimiento farmacogenómico subyacente.
History
La nomenclatura de alelos estrella surgió de la genética del citocromo P450, y la puntuación de actividad (activity score) de CYP2D6 de 2008 proporcionó al campo una forma transparente de agrupar los diplotipos en categorías de fenotipos. Los esfuerzos de consenso posteriores estandarizaron los términos de los resultados, y la gestión de la definición de alelos se trasladó a consorcios dedicados, con la adición de marcos de clasificación del conocimiento para indicar cuán bien respaldada está cada traducción.
Debates
- ¿Cómo deben delimitarse las categorías de fenotipos?
- Los puntos de corte de la puntuación de actividad (activity score) que separan a los metabolizadores intermedios de los normales, y el manejo de alelos con función incierta, afectan el fenotipo que recibe un diplotipo; la armonización de estos límites entre genes y laboratorios sigue siendo un esfuerzo de estandarización activo.
Key figures
- Andrea Gaedigk
- J. Steven Leeder
- Kelly Caudle
- Teri Klein
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- gaedigk2008
- caudle2017
Frequently asked questions
- ¿Qué es una puntuación de actividad (activity score)?
- Es un número formado al sumar los valores asignados a cada uno de los dos alelos de un paciente según su función enzimática predicha; el total se asigna luego a una categoría de fenotipo, como metabolizador intermedio o normal.
- ¿Por qué estandarizar los términos de los fenotipos?
- Debido a que el mismo diplotipo podría ser informado con diferentes etiquetas por diferentes laboratorios, los términos de consenso estandarizados hacen que los resultados farmacogenómicos sean comparables e interpretables en diferentes entornos.