Variantes de enzimas metabolizadoras de fármacos

La mayoría de los fármacos se transforman químicamente antes de ser eliminados del organismo, principalmente por un conjunto de enzimas metabolizadoras dominado por la familia del citocromo P450 (CYP). La variación heredada en los genes que codifican estas enzimas altera la rapidez con la que un fármaco se descompone o se activa, y es una de las fuentes mejor caracterizadas de respuesta variable a los fármacos. Este tema abarca las principales variantes enzimáticas metabolizadoras de fármacos y los fenotipos metabolizadores que definen.

Definition

Las variantes de enzimas metabolizadoras de fármacos son diferencias heredadas en los genes que codifican las enzimas que biotransforman los fármacos —las enzimas del citocromo P450 son las más destacadas— que aumentan, disminuyen o anulan la actividad enzimática y, por lo tanto, modifican el metabolismo de un fármaco y la exposición resultante.

Scope

La entrada abarca las principales enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I (oxidativas, principalmente citocromo P450) y de fase II (de conjugación), las consecuencias funcionales de los alelos variantes comunes y los fenotipos metabolizadores lento, intermedio, normal y ultrarrápido derivados del genotipo. Es una descripción general de referencia y no proporciona instrucciones de dosificación específicas para fármacos.

Core questions

• ¿Qué enzimas llevan a cabo la mayor parte del metabolismo de fármacos clínicamente relevante?
• ¿Cómo modifican los alelos variantes la actividad enzimática?
• ¿Cómo se traduce el genotipo en un fenotipo metabolizador?
• ¿Por qué el mismo estado metabolizador tiene consecuencias opuestas para un profármaco frente a un fármaco activo?

Key concepts

• Familia de enzimas del citocromo P450 (CYP)
• Metabolismo de fase I y fase II
• Fenotipos metabolizadores: lento, intermedio, normal, ultrarrápido
• Nomenclatura de alelos estrella y puntuaciones de actividad
• Activación de profármacos versus inactivación de fármacos
• Duplicación y deleción génica (variación del número de copias)
• Fenoconversión por interacciones farmacológicas

Mechanisms

El metabolismo de los fármacos se divide convencionalmente en reacciones de fase I (a menudo oxidación por enzimas del citocromo P450 como CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) y reacciones de conjugación de fase II (como la glucuronidación por enzimas UGT o la metilación de tiopurinas por TPMT). Los alelos variantes pueden reducir o eliminar la función enzimática, mientras que la duplicación génica puede aumentarla; estos se resumen como puntuaciones de actividad y se traducen en fenotipos metabolizadores. Para un fármaco que es inactivado por una enzima, la actividad reducida aumenta la exposición y el riesgo de toxicidad relacionada con la concentración, mientras que para un profármaco que la enzima activa, la actividad reducida disminuye la formación del compuesto activo y puede reducir la eficacia —por lo que la dirección clínica depende de si la enzima inactiva o activa el fármaco (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). La actividad enzimática inferida del genotipo también puede ser modificada por inhibidores o inductores coadministrados, un fenómeno denominado fenoconversión.

Clinical relevance

El conocimiento de los fenotipos de variantes enzimáticas ayuda a explicar por qué algunos pacientes experimentan una eficacia reducida o efectos adversos dependientes de la concentración a dosis estándar, y fundamenta la justificación de una evaluación basada en el genotipo. Esta entrada es una descripción de referencia de los mecanismos; no constituye una base para decisiones de dosificación individuales, las cuales se basan en guías validadas y evaluación clínica.

Epidemiology

Los alelos variantes de las principales enzimas metabolizadoras de fármacos son comunes, y grandes estudios de secuenciación muestran que sus frecuencias —y las proporciones resultantes de metabolizadores lentos, intermedios y ultrarrápidos— difieren sustancialmente entre las poblaciones mundiales, con muchas variantes raras funcionalmente importantes concentradas en ascendencias particulares (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

El Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) y organismos relacionados publican guías revisadas por pares que traducen los fenotipos metabolizadores para enzimas como CYP2D6 y CYP2C19 en consideraciones de prescripción para clases de fármacos específicas, proporcionando estándares de referencia graduados y actualizados regularmente (Hicks et al., 2015).

History

Las diferencias heredadas en el metabolismo de los fármacos se reconocieron a partir de observaciones de mediados del siglo XX sobre la acetilación variable de la isoniazida y la hidroxilación de la debrisoquina, esta última condujo a la caracterización del polimorfismo de CYP2D6. La clonación molecular de los genes del citocromo P450 y, posteriormente, la secuenciación a escala poblacional extendieron esto a un catálogo detallado de alelos variantes enzimáticos y su distribución global.

Debates

¿Cómo deben clasificarse las variantes enzimáticas raras y novedosas?

La secuenciación poblacional revela muchas variantes raras de función incierta que quedan fuera de los sistemas de alelos estrella establecidos, y los métodos para asignar su impacto funcional e incorporarlas en la predicción del fenotipo siguen siendo un área de trabajo activa.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

¿Qué significa ser un 'metabolizador lento'?

Describe un fenotipo, inferido del genotipo, en el que la actividad de una enzima metabolizadora particular está marcadamente reducida o ausente, por lo que los fármacos procesados por esa enzima se eliminan más lentamente o, en el caso de los profármacos, se activan menos.

¿Por qué se discute tan frecuentemente el CYP2D6 en farmacogenómica?

CYP2D6 metaboliza una gran parte de los fármacos de uso común, es altamente polimórfico con alelos que van desde la ausencia de actividad hasta la duplicación génica, y por lo tanto produce un amplio espectro de fenotipos metabolizadores.