林奇综合征 (HNPCC)

林奇综合征，历史上曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。它源于DNA错配修复基因的种系改变，导致肿瘤无法纠正某些复制错误，并使结直肠癌和几种其他癌症的终生风险升高，通常没有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 中常见的大量息肉病变。

Definition

林奇综合征是一种常染色体显性遗传的癌症易感性疾病，由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或EPCAM基因的种系致病性变异引起，其特征是微卫星不稳定的肿瘤以及结直肠癌和其他癌症的终生风险增加，但没有弥漫性息肉病。

Scope

本主题涵盖林奇综合征在DNA错配修复中的分子基础、由此产生的微卫星不稳定性肿瘤表型、相关癌症的谱系以及该综合征的识别方法。它是一个参考性概述，不提供个体化的监测时间表或治疗指导。

Key concepts

• DNA错配修复基因 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 和EPCAM
• 微卫星不稳定性 (MSI)
• 错配修复蛋白的免疫组织化学
• 相关癌症谱系（结直肠癌、子宫内膜癌及其他）
• 阿姆斯特丹标准和修订的贝塞斯达指南
• 普遍肿瘤检测和级联基因检测

Key theories

错配修复缺陷和微卫星不稳定性

DNA错配修复功能丧失导致重复序列处的复制错误无法纠正，从而产生微卫星不稳定性 (microsatellite instability) 和高突变表型，进而加速结直肠癌和肠外肿瘤的发生。

Mechanisms

种系致病性变异使错配修复基因的一个等位基因失活；肿瘤细胞中第二个等位基因的体细胞缺失会消除修复功能，因此DNA复制过程中在短重复序列处引入的错误无法得到纠正。这会产生微卫星不稳定性 (microsatellite instability) 和高突变负荷，从而加速结直肠癌和其他上皮肿瘤的进展。通过对微卫星不稳定性进行分子检测或通过免疫组织化学显示相应蛋白的缺失，可以在肿瘤中检测到错配修复缺陷表型，这有助于识别该综合征。

Clinical relevance

林奇综合征在遗传性癌症项目中被识别出来，因为受影响的个体及其亲属患结直肠癌、子宫内膜癌和其他癌症的终生风险较高，而且错配修复缺陷表型对肿瘤评估具有重要意义。本条目将该综合征作为参考资料进行描述，并非个体化监测或治疗建议的来源。

Epidemiology

林奇综合征是最常见的遗传性结直肠癌综合征，占所有结直肠癌的一小部分但很重要，并且在子宫内膜癌中也占有相当大的比例。许多携带者仍未被识别，这促使人们采取普遍的结直肠癌和子宫内膜癌肿瘤检测等方法来发现先证者并及时对亲属进行级联检测。

Evidence & guidelines

MSH2和MLH1被确定为该综合征的错配修复基因，从而确立了其分子基础。美国胃肠病学院和英国相关学会等专业机构发布了关于包括林奇综合征在内的遗传性胃肠道癌症综合征的检测和管理指南。这些指南描述了证据和共识，而非指导任何个体的护理。

History

亨利·林奇 (Henry Lynch) 对无息肉病的家族性癌症聚集的临床描述定义了以他名字命名的综合征。20世纪90年代初，发现DNA错配修复基因（始于MSH2和MLH1）的种系变异导致了这种疾病，解释了肿瘤的微卫星不稳定性表型，并将诊断从纯粹的临床标准转向分子和基因检测。

Debates

如何识别林奇综合征携带者？

阿姆斯特丹和贝塞斯达指南等临床标准会遗漏一些携带者，这促使人们转向对结直肠癌和子宫内膜癌进行普遍肿瘤检测以发现错配修复缺陷，这种方法的范围和实施仍在讨论中。

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

为什么林奇综合征被称为非息肉病？

与家族性腺瘤性息肉病不同，林奇综合征通常不会产生数百个息肉；癌症源于少数腺瘤，因此旧名称强调了弥漫性息肉病的缺失。

什么是微卫星不稳定性，它在林奇综合征中为何重要？

微卫星不稳定性是由于错配修复缺陷导致重复DNA序列处未纠正错误的累积；在肿瘤中检测到它有助于识别林奇综合征，是一个关键线索。