错配修复与复制保真度

即使是高度准确的DNA聚合酶，偶尔也会插入错误的核苷酸或在重复序列处发生滑动。错配修复是纠正这些复制后错误的系统，它识别碱基-碱基错配以及小的插入或缺失环，并切除和重新合成新生成的、含有错误的链。它是基因组复制整体保真度的主要贡献者。

Definition

DNA错配修复是复制后途径，它识别DNA合成后留下的碱基-碱基错配和插入/缺失环，切除含有错误的新合成链片段，并重新合成该片段，从而纠正复制错误并提高复制保真度。

Scope

本条目涵盖错配修复如何识别复制错误，如何识别和移除新生链，以及它如何将整体复制保真度提高到聚合酶选择性和校对所能达到的水平之上。它还指出错配修复失败与突变表型之间的联系，作为其机制背景。

Core questions

• 错配修复纠正了校对遗漏的哪些错误？
• 该系统如何识别错配并决定切除哪条链？
• 错配修复对整体复制保真度贡献了多少？
• 当错配修复失败时，突变率会发生什么变化？

Key concepts

• 复制保真度
• 碱基-碱基错配
• 插入/缺失环
• 链辨别
• MutS和MutL同源物
• 切除和再合成
• 突变表型
• 微卫星不稳定性

Mechanisms

复制保真度分层实现：聚合酶的核苷酸选择性、其核酸外切酶的校对，以及最终的错配修复，后者纠正逃脱前两步的错误。识别始于MutS同源物结合错配或插入/缺失环；随后招募MutL同源物，识别新合成的链为待纠正链，然后切除并重新合成含错误片段。Kunkel和Erie描述了这种逐步系统如何大幅降低复制错误率，Jiricny强调相同的机制除了简单的错误纠正外还参与了其他功能。链辨别是该途径的一个决定性要求，它确保修复的是新链而非模板链，因为纠正错误的链会将错误固化为突变。

Clinical relevance

错配修复的缺失会导致突变表型和微卫星不稳定性，遗传性错配修复缺陷与林奇综合征和某些癌症风险增加相关；本条目将这些关联作为机制背景呈现，并非用于任何个体的诊断或管理。

History

错配修复的生物化学首先在细菌中被阐明，其中模板链的甲基化提供了链辨别的信号，然后通过MutS和MutL同源物扩展到真核生物。20世纪90年代发现遗传性非息肉病性结直肠癌中错配修复基因发生突变，将该途径与人类癌症易感性联系起来，并促进了详细的机制研究，部分原因在于Paul Modrich因此项工作获得了2015年诺贝尔化学奖。

Key figures

• Paul Modrich
• Thomas Kunkel
• Josef Jiricny
• Dorothy Erie

Seminal works

• kunkel-erie-2005
• jiricny-2006

Frequently asked questions

错配修复与校对有何不同？

校对由聚合酶自身的核酸外切酶在合成过程中完成，立即移除错误插入的核苷酸，而错配修复则在校对遗漏的错误之后起作用，识别错配并切除新链的一部分。

为什么系统必须知道哪条链是新的？

错配涉及一个正确的（模板）碱基和一个不正确的（新插入的）碱基；修复模板链会将错误转化为永久性突变，因此链辨别将切除导向新合成的链。