遗传不稳定性与DNA修复基因

遗传不稳定性是指基因组积累突变和结构变化的倾向增加，它是癌症和几种遗传性疾病的常见特征。DNA修复基因编码检测和纠正DNA损伤的系统；当这些“看护”系统失灵时，由此产生的不稳定性会加速致癌基因和肿瘤抑制基因的变化，从而驱动疾病的发生。

Definition

遗传不稳定性是指基因组改变率的升高，主要源于DNA修复或DNA损伤反应的缺陷；DNA修复基因（看护基因）是指其产物通过纠正损伤来维持基因组完整性的基因。

Scope

本主题涵盖了主要的DNA修复途径——包括错配修复、核苷酸切除修复、碱基切除修复和双链断裂修复——以及其缺失会导致突变表型的看护基因概念，以及基因组不稳定性与癌症和遗传性修复缺陷综合征之间的联系。本文旨在作为分子病理学参考，而非临床检测指南。

Core questions

• 修复不同类型DNA损伤的主要途径有哪些？
• DNA修复（看护）基因的缺失如何产生突变表型？
• 基因组不稳定性如何加速癌症发展？
• 遗传性修复缺陷综合征如何阐明这些机制？

Key concepts

• 错配修复与微卫星不稳定性
• 核苷酸切除修复与碱基切除修复
• 双链断裂修复（同源重组，非同源末端连接）
• 看护基因与守门基因
• 突变表型
• DNA损伤反应信号传导

Key theories

看护基因与突变表型

基因组维持（看护）基因本身不直接驱动细胞增殖，而是间接阻止其发生；它们的失活提高了突变率，从而使致癌基因和肿瘤抑制基因的改变积累得更快，产生促进肿瘤进化的突变表型。

DNA损伤反应作为抗癌屏障

DNA损伤反应协调损伤感知、细胞周期停滞、修复，以及当损伤过大时，触发细胞凋亡或衰老；这个网络被认为是肿瘤发生的一个屏障，其组成部分在癌症中经常失活，其衰退也导致衰老。

Mechanisms

细胞不断受到内源性化学物质和环境因素造成的DNA损伤，一系列保守的通路修复不同类型的损伤：碱基和核苷酸切除修复纠正化学改变或大体积的碱基损伤，错配修复纠正复制错误，同源重组和非同源末端连接修复双链断裂。DNA损伤反应检测损伤并暂停细胞周期以进行修复，如果修复失败，则触发细胞死亡或衰老。当编码这些系统的基因缺失时——例如在导致微卫星不稳定性的错配修复缺陷中——基因组会以更高的速率积累改变，这种突变状态加速了癌症发生的遗传变化，也见于遗传性修复缺陷疾病。

Clinical relevance

DNA修复状态是肿瘤分类中使用的分子表型（如微卫星不稳定性）的基础，并解释了病理学和遗传学中遇到的遗传性不稳定性综合征的生物学。本条目描述了用于教育参考的机制，不为任何个体提供诊断或治疗指导。

History

自20世纪70年代以来的研究定义了DNA损伤的化学性质和修复它的酶，其中林达尔（Lindahl）关于DNA不稳定性与衰变的研究是奠基性贡献之一。后来将基因组维持基因框定为预防癌症的看护者，以及DNA损伤反应的阐述，将修复生物学整合到对癌症和衰老的分子理解中。

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

什么是基因组不稳定性？

它是指基因组获得突变和结构变化的速率增加，通常是因为修复DNA损伤或维持染色体完整性的系统受损。

为什么DNA修复基因被称为看护基因？

因为它们不直接促进生长，而是保护基因组免受损伤；它们的缺失本身不会导致癌症，但会加速其他基因中导致癌症的突变。