肿瘤微环境与血管生成

肿瘤不仅仅是癌细胞的肿块，而是一个器官般的生态系统，其中恶性细胞与被招募的非恶性细胞、细胞外基质和新形成的血液供应共存。肿瘤微环境支持肿瘤的生长和进展，而血管生成——新血管的诱导——是为不断扩大的肿瘤提供氧气和营养的关键步骤。

Definition

肿瘤微环境是癌细胞周围的细胞和非细胞环境——包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞和细胞外基质——而血管生成是肿瘤诱导现有血管生长出新血管以维持其扩张的过程。

Scope

本条目涵盖肿瘤微环境的细胞和结构组成部分、触发新血管形成的血管生成开关、肿瘤血管的异常结构和功能，以及肿瘤与基质之间的相互信号传导。它将这些视为生物学问题，而非抗血管生成或其他疗法的指南。

Core questions

• 哪些非恶性细胞和结构构成了肿瘤微环境？
• 肿瘤为何以及如何诱导新血管形成？
• 肿瘤血管与正常血管有何不同？
• 肿瘤细胞和基质细胞如何沟通以支持肿瘤进展？

Key concepts

• 癌症相关成纤维细胞
• 肿瘤浸润免疫细胞
• 细胞外基质重塑
• 血管生成开关
• 促血管生成和抗血管生成因子
• 异常肿瘤血管系统
• 缺氧
• 肿瘤-基质相互作用

Key theories

肿瘤生长的血管生成依赖性

实体瘤在不诱导自身血液供应的情况下无法生长到很小尺寸以上，这使得血管生成开关成为肿瘤进展中一个关键的、受调控的步骤。

基质作为积极参与者

微环境中被招募的非恶性细胞并非被动旁观者，而是积极的贡献者，它们可以促进——在某些情况下也可以抑制——肿瘤的生长、侵袭和血管生成。

Mechanisms

随着肿瘤的生长，与血管距离的增加会造成缺氧，这会诱导促血管生成信号，从而使平衡倾向于新血管的形成——即血管生成开关。由此产生的血管在结构和功能上都是异常的：无序、渗漏且效率低下。在微环境中，癌症相关成纤维细胞、浸润性免疫细胞和重塑的细胞外基质提供生长因子、蛋白酶和结构支持。信号传导是相互的：肿瘤细胞重塑基质，而基质细胞反过来影响肿瘤行为，有时促进有时限制恶性潜能。

Clinical relevance

微环境和肿瘤血管系统决定了肿瘤如何生长、药物如何到达肿瘤以及免疫反应如何产生，这为靶向血管生成或基质的疗法提供了理论依据。本条目为参考和教育性质，不提供个性化治疗建议。

History

Judah Folkman于1971年提出的肿瘤生长依赖于血管生成的假说，将血管系统重新定义为靶点，并刺激了数十年来对促血管生成和抗血管生成因子的研究。随后的工作描述了肿瘤血管的异常结构，并将注意力从单纯的血管系统扩展到整个微环境，认识到被招募的基质细胞和免疫细胞是肿瘤进展的积极参与者。

Debates

基质总是促进肿瘤生长吗？

虽然微环境的大部分支持肿瘤生长，但一些基质信号会抑制恶性行为，因此微环境的净效应是情境依赖的，而非统一地促肿瘤。

Key figures

• Judah Folkman
• Rakesh Jain
• Peter Carmeliet
• Douglas Hanahan
• Lisa Coussens
• Robert Kerbel

Seminal works

• folkman-1971
• carmeliet-jain-2000
• hanahan-coussens-2012

Frequently asked questions

肿瘤为什么需要生成新血管？

当肿瘤生长到一定大小后，会超出氧气和营养物质的扩散极限，因此它必须诱导血管生成以形成血液供应，从而维持持续生长。

什么是肿瘤微环境？

它是癌细胞周围的生态系统，由被招募的成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞、血管以及细胞外基质组成，所有这些都与肿瘤相互作用并影响其行为。