致癌作用和肿瘤转化

致癌作用是一个多步骤过程，通过遗传性和表观遗传性改变的累积，正常细胞转化为癌细胞。肿瘤转化是指细胞在生长控制、存活和分化方面的变化，这些变化标志着这种转化。由于没有单一突变足以引起癌症，致癌作用被理解为一个逐步进展的过程，其中连续的改变会随着时间的推移而被选择。

Definition

致癌作用（肿瘤转化）是遗传性和表观遗传性改变的多步骤累积，这些改变使细胞的生长、存活和分化失调，从而逐步将正常细胞转化为恶性细胞。

Scope

本主题涵盖致癌作用的起始、促进和进展模型；导致基因损伤的各类因子和过程；激活的癌基因、失活的肿瘤抑制基因和基因组不稳定性的作用；以及逐步肿瘤演进的概念。这是一个机制性的、参考教育性主题，不提供筛查或治疗建议。

Core questions

• 为什么癌症需要多个连续的改变而不是单一突变？
• 起始事件和促进事件在驱动转化方面有何不同？
• 哪些类别的因子和内在过程会产生引发癌症的基因损伤？
• 癌基因激活和肿瘤抑制基因失活在转化过程中如何协同作用？

Key concepts

• 起始、促进和进展
• 致癌物（化学、物理、生物）
• 驱动突变与乘客突变
• 癌基因激活
• 肿瘤抑制基因失活
• 基因组不稳定性
• 场效应和癌前病变

Key theories

肿瘤发生的多步骤遗传模型

该模型以结直肠肿瘤研究为基础，提出癌症通过癌基因和肿瘤抑制基因中突变的有序累积而发展，其中改变的总负担（而非严格的序列）决定了恶性行为。

克隆演进

转化不是单一事件，而是一个演进过程，其中克隆获得变异并经历选择，从而随着时间的推移出现更具侵袭性的亚群。

Mechanisms

致癌作用始于起始阶段，即由致癌物暴露或内源性过程（如复制错误和氧化损伤）产生的可遗传基因改变。随后，促进阶段通过持续的增殖刺激扩大起始克隆，而进展阶段则增加进一步的改变，赋予侵袭和转移能力。在分子水平上，功能获得性改变激活癌基因，而功能丧失性改变使肿瘤抑制基因失活；DNA修复和染色体分离缺陷通过提高突变率来加速这一过程。这些协同改变共同赋予了定义转化恶性状态的获得性能力。

Clinical relevance

致癌作用的多步骤性质解释了癌症发病率随年龄和暴露增加的原因，解释了癌前病变的存在，以及分子改变如何标志着转化。作为一个参考主题，它为病理学家解释异型增生和分子发现提供了信息；它描述了机制，而不是个体风险咨询或治疗的基础。

Epidemiology

致癌作用的长期潜伏期和累积暴露特征反映在许多癌症发病率随年龄增长而上升，以及特定肿瘤与可识别致癌物暴露之间的关联。暴露和遗传性基因组维持缺陷的差异决定了谁会患癌症以及何时患癌。

History

癌症分步发生的观点源于早期区分起始和促进的实验模型，并通过Vogelstein及其同事1988年对结直肠肿瘤发展的分析奠定了分子基础，该分析将累积的遗传改变序列映射到组织学进展上。这项工作，连同Nowell的克隆演进概念，确立了现代基于遗传学的多步骤转化理解。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Peter Nowell
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-1988
• nowell-1976
• vogelstein-2004

Frequently asked questions

为什么通常需要不止一个突变才能导致癌症？

正常细胞对生长和存活有多种重叠的控制；单一改变通常会被其他控制所缓冲。癌症通常需要协同改变，这些改变共同激活促生长通路并解除对不受控制增殖的保护措施。

致癌作用中的起始剂和促进剂有什么区别？

起始剂在细胞中产生可遗传的基因改变，而促进剂提供增殖刺激，扩大起始克隆，但本身不引起最初的基因改变。进展阶段则增加进一步的改变，赋予恶性特征。