癌基因和抑癌基因

癌基因和抑癌基因是两类互补的基因，其失调驱动癌症发生。癌基因是正常原癌基因的改变的、过度活跃的版本，它们促进细胞生长和存活，而抑癌基因通常抑制增殖或触发细胞死亡，当它们丢失或失活时则会促进癌症。它们共同构成了恶性转化的核心遗传逻辑。

Definition

癌基因是一种基因，其产物在异常激活或过表达时会促进癌症；抑癌基因是一种基因，其正常产物抑制肿瘤发展，其丢失或失活会促进癌症。

Scope

本主题涵盖了癌基因和抑癌基因的定义和对比，其改变的显性功能获得与隐性功能丧失的性质，抑癌基因失活的双击模型，以及代表性例子，如RAS家族和激酶癌基因以及TP53和RB1抑癌基因。它将这些基因视为分子病理学概念，而非个体检测决策的基础。

Core questions

• 一个正常的原癌基因如何变成一个驱动癌症的癌基因？
• 为什么癌基因的改变通常是显性的，而抑癌基因的缺失在细胞水平上通常是隐性的？
• 双击假说如何解释抑癌基因的失活？
• 这些基因类别如何映射到癌症的特征？

Key concepts

• 原癌基因激活
• 功能获得与功能丧失
• 显性癌基因，隐性抑癌基因
• 双击假说和杂合性缺失
• 看门基因和看护基因
• 信号转导激酶作为癌基因靶点

Key theories

双击假说

Knudson对视网膜母细胞瘤的分析提出，需要两次突变事件才能使抑癌基因的两个等位基因都失活；遗传的第一次打击解释了家族性病例中出现的早期、双侧疾病，这一模型成为隐性抑癌基因概念的基础。

驱动基因功能趋同

癌基因和抑癌基因中的癌症驱动改变被解释为通过实现癌症的核心功能特征来赋予选择性生长优势；测序将这些驱动基因与偶然的乘客突变区分开来。

Mechanisms

原癌基因可以通过点突变、基因扩增、染色体易位或插入事件转化为癌基因，这些事件会增加或组成性激活基因产物；由于单个改变的等位基因足以驱动增殖，因此此类改变在细胞中表现为显性。许多癌基因产物是生长信号通路的一部分，包括传递增殖信号的蛋白激酶。相比之下，抑癌基因通常会抑制细胞周期或促进细胞凋亡，并且通常需要通过突变、缺失或表观遗传沉默使两个拷贝都失活，才能使其抑制功能丧失，这在双击模型中得到了形式化。癌基因激活和抑癌基因缺失累积的最终结果是获得定义癌症的功能能力。

Clinical relevance

癌基因和抑癌基因是许多肿瘤分子分类的基础，也是肿瘤病理学中分子靶向药物和预测生物标志物理论依据的基石。本条目旨在解释其基础生物学以供参考和教育；它不指导任何个体的检测或治疗。

History

20世纪70年代和80年代从逆转录病毒癌基因中鉴定出细胞原癌基因，以及Knudson在1971年对视网膜母细胞瘤的统计学研究，确立了这两类互补的基因。随后的分子和基因组工作绘制了它们所控制的通路，并通过大规模测序，将它们置于癌症驱动和乘客改变的图景中。

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

癌基因和原癌基因有什么区别？

原癌基因是促进受调控生长的正常细胞基因；当突变或其他改变使其异常或组成性地活跃驱动增殖时，它就变成了癌基因。

为什么抑癌基因的两个拷贝通常都需要丢失？

抑癌基因通常抑制癌症，因此单个正常工作的拷贝通常足以维持该功能；双击假说认为，必须使两个等位基因都失活，其抑制功能才会丧失。