免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，通过阻断抑制性受体和配体——主要是CTLA-4和PD-1/PD-L1轴——来发挥作用，肿瘤利用这些机制来关闭抗肿瘤T细胞。通过释放这些免疫“刹车”，这些药物能够恢复或增强患者自身T细胞介导的抗癌反应，这是一种与直接靶向肿瘤细胞不同的策略。

Definition

免疫检查点抑制剂是阻断抑制性免疫调节通路（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）的抗体，通过消除抑制T细胞的负性信号，从而激活或恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫。

Scope

本主题涵盖了通常限制T细胞活性的免疫检查点、肿瘤如何利用它们逃避免疫、阻断抗体如何恢复抗肿瘤反应的机制、生物标志物在预测疗效中的作用，以及免疫相关不良事件的概念。本内容旨在提供参考教育，不包含剂量或个体化治疗建议。

Core questions

• 什么是免疫检查点，它们为何通常会抑制T细胞活性？
• 肿瘤如何利用CTLA-4和PD-1/PD-L1通路逃避免疫攻击？
• 阻断这些通路如何恢复抗肿瘤免疫？
• 哪些生物标志物有助于预测谁将受益，以及免疫相关不良事件为何发生？

Key concepts

• 免疫检查点（抑制性受体）
• CTLA-4通路
• PD-1/PD-L1轴
• 肿瘤免疫逃逸
• T细胞耗竭与再激活
• 免疫相关不良事件
• 预测性生物标志物（PD-L1表达，肿瘤突变负荷）
• 持久反应

Key theories

检查点阻断释放抗肿瘤免疫

抑制性检查点通常可防止T细胞过度活化或自身免疫反应；肿瘤利用这些通路逃避免疫清除，而CTLA-4或PD-1/PD-L1的抗体阻断则解除了这种抑制，使T细胞能够攻击肿瘤，这最初在黑色素瘤中通过抗CTLA-4的临床研究得到证实。

Mechanisms

T细胞活化受共刺激和共抑制信号的调节。CTLA-4在活化的T细胞上表达，与共刺激受体CD28竞争B7配体，并抑制淋巴组织中早期的T细胞活化。PD-1也由活化的T细胞诱导表达，在外周组织和肿瘤微环境中与其配体PD-L1和PD-L2结合，传递抑制信号，削弱效应功能。肿瘤利用这些通路——例如通过过表达PD-L1——来使浸润的T细胞失活。针对CTLA-4或PD-1/PD-L1的阻断抗体能够中断这些抑制信号，恢复T细胞的增殖、细胞因子产生以及针对肿瘤的细胞毒性。由于相同的检查点也维持自身耐受，因此阻断它们可能会引起正常组织的免疫相关炎症。PD-L1表达和肿瘤突变负荷等生物标志物被研究用于预测哪些肿瘤最有可能产生反应。

Clinical relevance

检查点抑制剂已经改变了几种癌症的治疗格局，是利用免疫系统而非直接靶向肿瘤细胞的典范。本条目旨在解释其免疫学机制，以帮助理解该类药物的分类和作用方式；它仅供参考教育，不能作为个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

当抗CTLA-4抗体伊匹单抗（ipilimumab）改善转移性黑色素瘤的总生存期时，其临床基础得以确立——这是该疾病在随机设置下首次实现这一目标的疗法。随后，抗PD-1抗体的早期研究表明，其在多种肿瘤类型中产生了持久的反应，并且机制性综述发展了用于指导检查点阻断的生物标志物框架。

History

20世纪90年代发现CTLA-4和PD-1作为T细胞的抑制性“刹车”，并且阻断它们可以释放抗肿瘤免疫，为这类药物奠定了基础。2010年，伊匹单抗被证明可以改善转移性黑色素瘤的生存期，提供了首次临床验证，随后的抗PD-1研究将持久的益处扩展到其他癌症。2018年，詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）因其在免疫学方面的贡献获得了诺贝尔生理学或医学奖。

Debates

哪些生物标志物能可靠地预测检查点阻断的益处？

PD-L1表达、肿瘤突变负荷和免疫微环境特征都携带着预测信息，但没有一个在所有肿瘤类型中都普遍可靠，确定可靠的生物标志物仍然是一个活跃的研究问题。

Key figures

• James Allison
• Tasuku Honjo
• Suzanne Topalian
• Drew Pardoll
• F. Stephen Hodi

Seminal works

• hodi-2010
• topalian-2012
• topalian-2016

Frequently asked questions

什么是免疫检查点？

免疫检查点是一种抑制性受体通路——例如CTLA-4或PD-1——它通常限制T细胞活性，以防止过度或自身免疫反应；肿瘤可以利用这些通路逃避免疫攻击。

检查点抑制剂与直接靶向肿瘤细胞的药物有何不同？

检查点抑制剂不是作用于肿瘤细胞，而是阻断抑制患者T细胞的抑制信号，从而恢复免疫反应，进而攻击肿瘤。