酪氨酸激酶抑制剂：作用机制与实例

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是小分子抗癌药物，通过阻断酪氨酸激酶的催化活性发挥作用。酪氨酸激酶是酶，通过将磷酸转移到酪氨酸残基来传递生长和生存信号。通过中断肿瘤所依赖的失调激酶信号传导，TKIs可以抑制恶性细胞的增殖和生存，与细胞毒性化疗相比具有相对选择性。

Definition

酪氨酸激酶抑制剂是一种小分子，它与蛋白质酪氨酸激酶结合——最常见的是在其ATP结合口袋内——并阻断磷酸转移，从而中断驱动肿瘤细胞增殖和生存的下游信号传导。

Scope

本主题涵盖酪氨酸激酶的定义、其失调如何驱动癌症、小分子抑制剂如何在ATP结合位点发挥作用、竞争性抑制剂与共价或变构抑制剂的区别、获得性耐药性问题以及代表性实例。本内容为参考教育性质，不提供剂量或治疗建议。

Core questions

• 酪氨酸激酶如何传递致癌信号，抑制作用如何中断它们？
• ATP竞争性、变构和共价（不可逆）抑制剂之间有什么区别？
• 肿瘤为什么会对TKIs产生耐药性，其机制是什么？
• 靶点选择性如何与疗效和脱靶毒性相关？

Key concepts

• 蛋白质酪氨酸激酶和磷酸转移
• ATP结合（催化）口袋
• ATP竞争性抑制
• 变构和共价（不可逆）抑制剂
• BCR-ABL和慢性髓性白血病
• 看门人突变和获得性耐药性
• 受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶
• 选择性和脱靶效应

Key theories

癌基因成瘾

依赖于单一组成性激活酪氨酸激酶的肿瘤，例如慢性髓性白血病中的BCR-ABL，对该激酶的选择性抑制极其敏感，这为该类药物提供了临床概念验证。

Mechanisms

酪氨酸激酶催化ATP的γ-磷酸转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，从而开启促进增殖和生存的信号级联。在许多癌症中，激酶被组成性激活——通过基因融合（例如BCR-ABL）、激活突变或受体过表达——从而导致信号传导失控。大多数小分子TKIs是ATP竞争性的：它们占据激酶的ATP结合口袋并阻止磷酸转移，从而关闭下游级联。一些药物结合变构位点或与半胱氨酸残基形成共价键以实现不可逆抑制。由于ATP口袋在整个激酶组中是保守的，因此设计具有足够选择性的抑制剂是一个核心挑战，并且脱靶激酶抑制是该类药物典型毒性的原因之一。耐药性通常通过继发性突变（例如降低药物结合的看门人突变）、靶点扩增或旁路信号通路的激活而出现。

Clinical relevance

TKIs是靶向肿瘤学的重要组成部分，并例证了对肿瘤驱动激酶的了解如何指导治疗选择。本条目解释了该类药物的作用机制和概念基础，以支持理解这些药物如何分类和发挥作用；它不是个体治疗决策的基础，也不包含剂量信息。

Evidence & guidelines

临床概念验证来自于伊马替尼（一种选择性BCR-ABL抑制剂）在慢性髓性白血病中产生高缓解率的证明，这确立了抑制单一驱动激酶可以改变预后。随后的机制综述对更广泛的小分子激酶抑制剂类别以及ATP竞争性和共价抑制的结构基础进行了分类。

History

20世纪80年代和90年代，人们认识到异常酪氨酸激酶信号传导驱动恶性转化，这促使了对选择性抑制剂的探索。2001年关于伊马替尼在BCR-ABL阳性慢性髓性白血病中的临床报告标志着该类药物的出现，并将激酶抑制重新定义为一种可行的治疗策略。后代抑制剂解决了耐药突变问题，并扩大了可靶向激酶的范围。

Debates

激酶抑制剂的选择性应达到何种程度？

高选择性抑制剂限制了脱靶毒性，但可能因单一耐药突变而失效，而多靶点抑制剂可以扩大活性并对抗旁路信号传导，但代价是更多的脱靶效应；最佳平衡仍然是一个设计问题。

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

为什么大多数酪氨酸激酶抑制剂被描述为ATP竞争性？

大多数TKIs在激酶的ATP结合口袋内结合并与ATP竞争，阻止酶将其磷酸转移到底物上，从而关闭信号级联。

为什么肿瘤通常会对酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性？

耐药性通常源于降低药物结合的继发性突变（例如看门人突变）、靶激酶的扩增或替代旁路信号通路的激活。