血管生成抑制剂与血管靶向治疗

血管生成抑制剂是阻断肿瘤生长和扩散所需新血管形成的药物。通过中断驱动血管生长的信号——最突出的是血管内皮生长因子（VEGF）通路——这些药物旨在切断肿瘤的血液供应，这是一种与直接杀死癌细胞不同的策略。

Definition

血管生成抑制剂是通过阻断血管内皮生长因子通路等方式，抑制新血管向肿瘤内生长的药物，从而限制肿瘤的血液供应及其生长和转移的能力。

Scope

本主题涵盖肿瘤血管生成的概念、驱动其发生的VEGF信号轴、主要的治疗方法（中和VEGF的抗体、VEGF受体激酶的小分子抑制剂和诱饵受体），以及血管正常化的理念。本内容为参考教育性质，不包含剂量或个体化治疗建议。

Core questions

• 为什么肿瘤需要新血管才能生长到一定大小以上？
• 血管内皮生长因子在肿瘤血管生成中扮演什么角色？
• 抗VEGF抗体、受体激酶抑制剂和诱饵受体有何不同？
• 血管正常化意味着什么，为什么它可能很重要？

Key concepts

• 肿瘤血管生成
• 血管生成开关
• 血管内皮生长因子（VEGF）
• VEGF受体（VEGFR）信号传导
• 抗VEGF单克隆抗体
• VEGFR酪氨酸激酶抑制剂
• 诱饵受体（VEGF陷阱）
• 血管正常化

Key theories

肿瘤血管生成依赖性

Judah Folkman提出，肿瘤在没有招募自身血液供应的情况下无法生长超过几毫米，这使得血管生成成为肿瘤生长和转移的限速步骤，因此是一个治疗靶点；他假设阻断新血管可以抑制肿瘤。

Mechanisms

不断生长的肿瘤会超出氧气和营养物质的扩散极限，必须招募新血管才能继续扩张——这一事件被称为血管生成开关。缺氧和致癌信号驱动肿瘤细胞分泌促血管生成因子，其中血管内皮生长因子（VEGF）是核心；VEGF与内皮细胞上的受体酪氨酸激酶结合，刺激其增殖、迁移和新毛细血管的组装。抗血管生成疗法在多个点中断这一通路：单克隆抗体中和循环中的VEGF，小分子酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体的细胞内激酶结构域，以及可溶性诱饵受体螯合配体。除了简单地减少血管数量，阻断VEGF可以暂时使异常、渗漏的肿瘤血管系统正常化，这是一种推测的机制，通过该机制抗血管生成剂可以改善联合使用的细胞毒性药物的递送。由于这些药物作用于与正常组织共享的生理过程，因此它们的作用并非完全是肿瘤特异性的。

Clinical relevance

抗血管生成疗法是靶向肿瘤微环境和血液供应而非癌细胞本身的典范，它说明了关于肿瘤生物学的基本科学假设如何转化为一类治疗方法。本条目解释了其作用机制，以帮助理解该类药物的分类和作用方式；它属于参考教育性质，不能作为个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

临床概念验证来自于贝伐珠单抗（一种抗VEGF单克隆抗体）与化疗联合使用，在一项随机试验中改善了转移性结直肠癌患者的预后——这是首次证明抗血管生成剂可以延长生存期。随后，包括受体酪氨酸激酶抑制剂和诱饵受体在内的VEGF通路药物在多种肿瘤类型中得到开发，机制综述将血管生成确立为一个既定的治疗靶点。

History

Judah Folkman在1971年提出的肿瘤生长依赖于血管生成的观点，重塑了癌症生物学，并提出阻断新血管形成可能具有治疗作用。Napoleone Ferrara及其同事在1980年代后期对血管内皮生长因子的鉴定和克隆，提供了一个明确的分子靶点。这项工作促成了贝伐珠单抗的诞生，这是第一种在2004年显示出生存益处的抗VEGF抗体，并催生了更广泛的VEGF通路抑制剂类别和血管正常化的概念。

Debates

抗血管生成疗法主要是通过切断肿瘤营养供应还是通过使其血管正常化来发挥作用？

减少血液供应和暂时使异常肿瘤血管正常化是相互竞争的机制解释；血管正常化可能反而改善其他药物的递送，这使得如何最好地联合和解释抗血管生成剂变得复杂。

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

血管生成抑制剂如何抗癌？

它们阻断肿瘤用于生长新血管的信号——主要是VEGF通路——旨在限制肿瘤的血液供应及其生长和扩散的能力，而不是直接杀死癌细胞。

什么是血管正常化？

这是一种观点，认为阻断VEGF可以暂时使肿瘤异常、渗漏的血管更像正常血管，这可能改善联合化疗药物的递送；它是抗血管生成药物作用的一种推测机制。