靶向和生物癌症疗法
靶向和生物癌症疗法是抗癌药物，其作用于肿瘤细胞的特定分子特征或宿主免疫反应，而不是作用于以经典细胞毒性化疗为特征的DNA损伤和细胞分裂的广泛机制。它们包括信号激酶的小分子抑制剂、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、内分泌（激素导向）药物以及肿瘤血管生成抑制剂。
Definition
靶向和生物癌症疗法是抗肿瘤药物，其作用针对肿瘤所依赖的或调节抗肿瘤免疫的特定分子靶点（如突变激酶、细胞表面受体、免疫调节检查点、激素受体或血管生成信号轴），这与传统化疗的非选择性细胞毒性形成对比。
Scope
本领域旨在向读者介绍利用癌症特异性分子依赖性或免疫机制的主要药理学类别。它涵盖了与细胞毒性化疗的概念对比、主要的药物类别及其一般作用模式，以及预测性生物标志物在选择治疗中的作用。每个类别的详细药理学将在子主题中处理；本条目是一个概括性概述，并非临床指南。
Sub-topics
Core questions
- 靶向和生物制剂在机制上与细胞毒性化疗有何不同？
- 哪些分子依赖性（癌基因成瘾、受体过表达、免疫逃逸）使肿瘤对特定药物敏感？
- 如何使用预测性生物标志物将疗法与肿瘤匹配？
- 为什么会产生耐药性，主要药物类别在耐药模式上有何不同？
Key concepts
- 分子靶点与非选择性细胞毒性
- 小分子抑制剂与生物（抗体）制剂
- 预测性生物标志物和伴随诊断
- 癌基因成瘾
- 获得性和固有耐药性
- 内分泌（激素导向）疗法
- 肿瘤血管生成
- 免疫检查点阻断
Key theories
- 癌基因成瘾
- 许多肿瘤的生存依赖于单一的主导致癌基因，因此选择性抑制该驱动基因（例如伊马替尼抑制BCR-ABL）可以产生不成比例的、有时是持久的抗肿瘤作用。
- 癌症免疫逃逸和检查点阻断
- 肿瘤可以通过激活抑制性免疫检查点通路来逃避免疫清除；用抗体解除这些“刹车”可以恢复抗肿瘤T细胞活性，这首先通过抗CTLA-4疗法在临床上得到证实。
Mechanisms
此处归类的药物都采用作用于特定分子特征而非整体增殖的策略。小分子酪氨酸激酶抑制剂占据失调激酶的ATP结合口袋，并中断生长信号级联。单克隆抗体结合细胞表面抗原或可溶性配体，阻断受体信号传导并招募免疫效应机制。免疫检查点抑制剂是阻断CTLA-4和PD-1等抑制性受体的抗体，从而恢复T细胞介导的抗肿瘤反应。内分泌疗法剥夺激素依赖性肿瘤驱动其生长的受体信号。血管生成抑制剂靶向血管信号，主要是VEGF轴，生长中的肿瘤依赖其获取血液供应。在这些类别中，通过杂交瘤技术生产具有明确特异性的单克隆抗体是一项重要的技术进步。
Clinical relevance
靶向和生物疗法是当代肿瘤内科的核心，并通过预测性生物标志物将治疗与肿瘤生物学相匹配。本条目从概念层面描述了药理学类别，以支持理解这些疗法如何分类以及它们如何发挥作用；它具有参考教育意义，并非个体诊断或治疗决策的依据。
Evidence & guidelines
本领域的临床基础建立在里程碑式的随机和单臂试验之上，包括伊马替尼在慢性髓性白血病中的活性、曲妥珠单抗在HER2过表达乳腺癌中的益处、贝伐珠单抗在转移性结直肠癌中的益处以及伊匹单抗在转移性黑色素瘤中的生存益处的证明。这些试验确立了分子或免疫导向疗法在与相关肿瘤特征匹配时可以改变预后的原则。
History
该领域得益于两个融合的进展：特定致癌驱动因素的识别和制造靶向分子的技术。Köhler和Milstein于1975年提出的杂交瘤方法使具有明确特异性的单克隆抗体成为可能，从而开启了生物制剂时代。在肿瘤学领域，伊马替尼在2001年成功治疗BCR-ABL驱动的慢性髓性白血病，成为小分子靶向疗法的原理验证，而曲妥珠单抗则验证了抗体靶向过表达受体的有效性。抗血管生成疗法以及后来的免疫检查点阻断将这一策略扩展到肿瘤血管系统和宿主免疫反应。
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- 靶向疗法与传统化疗有何不同？
- 传统化疗会损伤所有快速分裂细胞的DNA或干扰其细胞分裂，而靶向和生物疗法作用于肿瘤的特定分子特征或免疫反应，这可以对肿瘤相关生物学产生更大的选择性。
- 为什么这些疗法在使用前通常需要进行生物标志物检测？
- 因为靶向药物只有在其分子靶点存在且在肿瘤中具有相关性时才有效，所以预测性生物标志物（例如受体过表达或驱动基因突变）用于识别可能对治疗有反应的肿瘤。