靶向治疗和激酶抑制剂

靶向治疗使用旨在抑制驱动癌症生长的特定分子的药物，从而大部分正常细胞得以幸免。小分子激酶抑制剂和单克隆抗体是其主要形式；突破性的例子是伊马替尼（imatinib）对抗慢性髓性白血病中的BCR-ABL激酶，这确立了阻断单一致癌驱动因子可以控制疾病的理念。

Definition

靶向治疗是一种癌症治疗方法，它使用特异性抑制肿瘤所依赖的特定分子改变（通常是活化的激酶或生长因子受体）的药物，这与经典化疗的广泛细胞毒性形成对比。

Scope

本主题涵盖分子靶向治疗的基本原理：癌基因依赖性、靶向药物的主要类别（酪氨酸激酶抑制剂和治疗性抗体）、预测性生物标志物如何选择患者以及耐药性如何产生。它是一个概念性参考，不提供剂量或个体化治疗指导。

Core questions

• 肿瘤“成瘾”于致癌驱动因子意味着什么？
• 小分子激酶抑制剂和治疗性抗体有何不同？
• 预测性生物标志物如何用于选择靶向治疗的患者？
• 为什么会经常出现获得性耐药，以及如何解决？

Key concepts

• 癌基因依赖性
• 酪氨酸激酶抑制剂
• 治疗性单克隆抗体
• 生长因子受体（例如HER2、EGFR）
• 预测性生物标志物和伴随诊断
• ATP竞争性抑制
• 获得性耐药和看门人突变
• 脱靶和脱靶毒性

Key theories

癌基因成瘾

一些肿瘤对单一活化癌基因的持续活性变得如此依赖，以至于单独抑制该基因产物即可阻止其生长或触发细胞死亡，这为单靶点治疗提供了概念基础。

Mechanisms

许多癌症依赖于由融合基因、突变或扩增产生的组成型活性激酶。小分子抑制剂通常占据激酶ATP结合口袋并阻断下游信号传导，而单克隆抗体则结合HER2等受体的细胞外结构域，以中断信号传导并招募免疫效应功能。由于疗效取决于靶点的存在，预测性生物标志物和伴随诊断用于选择可能产生反应的患者。肿瘤经常通过阻碍药物结合的继发性突变、旁路途径的激活或靶点的扩增来逃逸，这促使了下一代抑制剂和联合治疗策略的开发。毒性反映了正常组织中使用相同通路的脱靶效应以及脱靶活性，包括某些药物引起的心血管效应。

Clinical relevance

靶向药物现已成为许多分子定义癌症管理中不可或缺的一部分，并常与化疗或免疫疗法联合使用。熟悉其逻辑有助于批判性地阅读生物标志物驱动的试验和多学科护理。本条目描述了作用机制和原理，并非为任何个体患者选择药物或剂量的依据。

Evidence & guidelines

靶向治疗受肿瘤特异性指南（例如NCCN、ESMO）中生物标志物定义的适应症的指导，并得到注册试验的支持，例如确立伊马替尼治疗慢性髓性白血病和曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的试验。本参考资料总结了基本原理，而非复制适应症或剂量水平的建议。

History

该领域围绕慢性髓性白血病的BCR-ABL融合激酶而形成：伊马替尼（一种合理设计的抑制剂）产生了持久的反应，并证明靶向单一致癌驱动因子可以带来变革。与此同时，抗HER2抗体曲妥珠单抗将靶向治疗带入了生物标志物定义的乳腺癌亚群。这些成功开启了一代激酶抑制剂和治疗性抗体，并围绕分子靶点重塑了肿瘤学。

Debates

如何最好地克服获得性耐药？

经激酶抑制剂治疗的肿瘤常通过继发性突变或旁路信号传导复发；是采用连续的下一代抑制剂、前期联合用药还是生物标志物指导的转换，仍然是一个活跃的问题。

Key figures

• Brian J. Druker
• Charles L. Sawyers
• Dennis J. Slamon
• I. Bernard Weinstein
• Douglas Hanahan

Seminal works

• druker-2001
• hudis-2007
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

靶向治疗与化疗有何不同？

化疗广泛损伤分裂细胞，而靶向治疗旨在阻断特定肿瘤所依赖的特定分子，这可以保护许多正常细胞，并且通常由生物标志物检测指导。

为什么靶向治疗有时会失效？

肿瘤可能获得新的突变，阻止药物结合其靶点，或激活替代信号通路，使得耐药细胞在持续治疗下仍能生长。