外周耐受与调节性T细胞

外周耐受是淋巴细胞离开胸腺或骨髓后，控制自身反应性淋巴细胞的第二道自我约束防线。由于中枢耐受无法清除所有自身反应性细胞，外周通过主动机制来强制执行耐受，最主要的是通过抑制自身导向反应的调节性T细胞，以及通过细胞内在的制动机制，如失能和抑制性检查点受体。

Definition

外周耐受是指在初级淋巴器官之外运作的一系列机制，旨在防止成熟的自身反应性淋巴细胞造成损害，包括调节性T细胞的主动抑制、克隆性失能和抑制性检查点信号传导。

Scope

本主题涵盖外周耐受的主要机制、调节性T细胞的主动抑制、克隆性失能、抑制性受体通路，以及定义调节性T细胞谱系的主导调节因子。这是一个关于自身反应性如何在体外受到抑制的机制性、参考层面的描述，不提供关于免疫抑制或检查点调节疗法的指导。

Core questions

• 调节性T细胞如何抑制逃脱中枢耐受的自身反应性反应？
• 哪个主导调节因子定义了调节性T细胞谱系？
• 失能和抑制性受体如何提供细胞内在的耐受？
• 有意放松外周耐受如何成为检查点免疫疗法的基础？

Key concepts

• 外周耐受
• 调节性T细胞 (Treg)
• Foxp3转录因子
• 主动（抑制性）耐受
• 克隆性失能
• 抑制性检查点受体（例如，PD-1, CTLA-4）
• 自身反应性遏制

Key theories

调节性T细胞的主动耐受

专门的抑制性T细胞群在外周积极抑制自身反应性反应，因此耐受是主动强制执行的，而不是仅仅依赖于自身反应性克隆的被动缺失；它们的缺失会导致自身免疫。

Foxp3作为调节性T细胞的主导调节因子

转录因子Foxp3特异性地决定并编程调节性T细胞谱系，为这些抑制性细胞提供了分子定义，并将其缺陷与严重的全身性自身免疫联系起来。

Mechanisms

逃脱中枢选择的自身反应性淋巴细胞在外周受到几种重叠机制的抑制。调节性T细胞是由Hori及其同事发现的转录因子Foxp3定义的一种抑制性谱系，它们积极地抑制针对自身的反应，Sakaguchi及其同事的研究表明，它们是自身耐受所必需的，因为它们的耗竭会引发自身免疫性疾病。与此同时，在没有足够共刺激的情况下遇到抗原的T细胞可能会变得失能，而PD-1等抑制性受体则传递内在的制动信号，限制激活，Sharpe和Pauken对这一通路进行了综述。这些主动和细胞内在的机制共同遏制了中枢耐受无法消除的残余自身反应性。

Clinical relevance

外周耐受解释了其失效为何会导致自身免疫性疾病，以及为何对其进行有意的操纵具有强大的治疗作用：阻断抑制性检查点可在癌症免疫治疗中释放抗肿瘤T细胞反应，而调节性T细胞则被研究用于恢复自身免疫和移植中的耐受。本条目从概念上阐述了这些联系，并非治疗建议的来源。

Evidence & guidelines

该框架源于实验免疫学，包括调节性T细胞和Foxp3的功能性鉴定，并综合了主要综述而非临床指南；相关主张可追溯到引用的原始研究和综述。

History

主动抑制性耐受的概念长期以来备受争议，直到1995年CD25标记的调节性T细胞的功能性鉴定使其有了坚实的基础，以及发现Foxp3控制其发育，从而为该谱系提供了分子定义。与此同时，抑制性检查点受体的表征将外周耐受重新定义为一个可以有意释放的目标，这一转变重塑了癌症免疫疗法。

Debates

当检查点被释放时，耐受和保护性免疫如何平衡？

放松抑制性通路以增强抗肿瘤免疫也可能打破自身耐受并引发免疫相关不良反应，使得抑制与保护之间的权衡成为该通路生物学的核心问题。

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

如果已经存在中枢耐受，为什么还需要外周耐受？

中枢耐受无法清除所有自身反应性细胞，因为并非所有自身抗原都在发育过程中展示，并且亲和力阈值不完善，因此需要外周机制来抑制逃逸的自身反应性细胞。

什么是调节性T细胞？

它们是一种抑制性T细胞谱系，由转录因子Foxp3定义，积极抑制针对自身的免疫反应；它们的缺失会导致自身免疫性疾病，这表明外周耐受是主动强制执行的。