DNA损伤与修复途径

持续威胁基因组的损伤，以及识别、切除和重新合成受损DNA以保持序列完整的专用酶促途径。

Definition

DNA修复途径是检测特定类型DNA损伤或错配并恢复原始序列的酶系统，通常通过移除受损区域并利用互补链或同源模板重新合成来完成。

Scope

本主题概述了DNA损伤的主要类型——碱基修饰、脱碱基位点、大体积加合物、错配和链断裂——以及与每种损伤相匹配的修复途径：直接逆转、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复以及通过同源重组和非同源末端连接进行的双链断裂修复。它阐述了每种途径的逻辑和步骤，而非修复缺陷疾病的临床管理。

Core questions

• DNA损伤的主要类型是什么？它们从何而来？
• 细胞如何将每种类型的损伤与正确的修复途径匹配？
• 如何在不丢失信息的情况下移除和替换单个受损碱基？
• 最危险的损伤——双链断裂——是如何修复的？

Key theories

损伤匹配的修复途径

细胞维持着几种专门的途径，每种途径都针对一类损伤——碱基切除修复用于小的碱基损伤，核苷酸切除修复用于大体积的螺旋扭曲加合物，以及错配修复用于复制错误——从而确保将适当的机制招募到每种损伤处。

模板导向的修复

由于DNA是双链的，大多数修复会从一条链上移除受损片段，并使用完整的互补链（或者，对于断裂，使用同源双链）作为模板来恢复正确的序列。

Mechanisms

在碱基切除修复中，DNA糖基化酶移除受损碱基，内切酶切割形成缺口，然后聚合酶和连接酶填充并封闭缺口。核苷酸切除修复识别大体积扭曲，切除含有损伤的短寡核苷酸，并重新合成缺口。错配修复检测复制后错配，识别并移除新合成的链，然后重新合成。双链断裂通过同源重组（从姐妹双链复制缺失信息）或非同源末端连接（直接连接断裂末端）进行修复。

Clinical relevance

这些途径的遗传缺陷会导致对诱变剂敏感和癌症风险升高的疾病，并且许多癌症疗法利用肿瘤修复缺陷；本条目将此类联系视为重要性，不提供诊断或治疗指导。

History

在20世纪后期，生物化学家们剖析了现在教科书中标准的各种修复途径——碱基切除、核苷酸切除和错配修复——这项工作因Lindahl、Sancar和Modrich对DNA修复机制的研究而获得了2015年诺贝尔化学奖。

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

为什么双链断裂特别危险？

两条链同时断裂，因此附近没有完整的互补链可作为修复模板；错误修复可能导致大片段缺失或染色体重新排列。

错配修复如何知道哪个碱基是错误的？

它针对新合成的链，该链带有与模板区分的瞬时信号，因此原始的正确碱基得以保留。