同源重组与非同源末端连接

双链断裂会切断DNA双螺旋的两个链，如果修复不当，可能导致遗传物质丢失或染色体畸变。细胞通过两种主要途径修复此类断裂：同源重组，它从完整的同源模板复制序列，且基本无差错；以及非同源末端连接，它直接连接断裂末端，可随时进行，但可能在连接处引入微小变化。

Definition

同源重组（HR）通过使用同源DNA序列（通常是姐妹染色单体）作为模板进行精确再合成来修复双链断裂，而非同源末端连接（NHEJ）则通过直接连接断裂末端进行修复，对序列同源性要求很低或没有要求。

Scope

本条目比较了两种双链断裂修复途径，包括各途径的步骤、末端切除在指导途径选择中的作用，以及细胞周期阶段对哪种途径占主导地位的影响。本条目为机制性参考，不提供临床指导。

Core questions

• 每种途径如何修复双链断裂？
• 什么决定了断裂是通过重组还是末端连接修复？
• 为什么同源重组通常是准确的，而末端连接有时不是？
• 细胞周期如何影响途径选择？

Key concepts

• 双链断裂
• 末端切除
• 同源模板（姐妹染色单体）
• 链侵入
• 直接末端连接
• 细胞周期依赖性途径选择
• 无差错修复与易错修复
• 染色体畸变

Mechanisms

途径选择主要取决于断裂末端是否被切除。在非同源末端连接中，末端被结合并进行最小程度的处理，然后直接连接；Lieber描述了该途径如何在整个细胞周期中运作，并且是哺乳动物细胞中的主要途径，代价是偶尔会改变连接处的序列。在同源重组中，末端被切除以暴露单链DNA，然后单链DNA侵入同源模板（通常是姐妹染色单体），以启动精确的再合成；Jasin和Rothstein详细阐述了使用完整序列拷贝如何使该途径基本无差错。Branzei和Foiani解释了为什么选择与细胞周期相关联：当姐妹染色单体可作为模板时，同源重组在S期和G2期受到青睐，而当不存在此类模板时，末端连接可以发挥作用。

Clinical relevance

同源重组的组分，包括BRCA1和BRCA2，是肿瘤抑制因子，其缺失与遗传性癌症易感性以及肿瘤对某些DNA损伤剂和靶向药物的敏感性相关；本条目将这些关联描述为机制背景，而非对任何个体的诊断或治疗指导。

History

同源重组最初是通过对减数分裂和微生物重组的遗传学研究而理解的，其在修复染色体双链断裂中的作用首先在酵母中，然后哺乳动物细胞中得到确立。非同源末端连接的分子组分部分是通过辐射敏感和免疫缺陷突变体定义的，因为该途径也连接抗体基因重排过程中产生的断裂，后来这两种途径被纳入更广泛的DNA损伤反应中。

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

为什么同源重组被认为比末端连接更准确？

同源重组从完整的同源模板（通常是姐妹染色单体）复制缺失的序列，因此恢复了原始序列，而非同源末端连接直接连接末端，可能在连接处添加或删除少量核苷酸。

细胞何时使用每种途径？

当姐妹染色单体可作为模板时，同源重组在S期和G2期受到青睐，而非同源末端连接可以在整个细胞周期中运作，包括当不存在模板时。