DNA损伤类型与来源

DNA损伤是指DNA化学结构偏离其正常、未受损状态的任何变化。它既来源于细胞内部的因素，如活性氧和DNA分子的固有不稳定性，也来源于细胞外部的因素，如紫外线、电离辐射和化学诱变剂。根据损伤的化学性质和来源对病变进行分类，可以解释为什么细胞需要几种不同的修复途径。

Definition

DNA损伤是指DNA的化学或结构改变，包括由内源性过程或外源性物理和化学因素产生的修饰或缺失碱基、脱碱基位点、单链和双链断裂以及链间或链内交联。

Scope

本条目概述了DNA损伤的主要类别，从碱基修饰和脱碱基位点到单链和双链断裂以及交联，以及产生这些损伤的内源性和外源性来源。它将损伤视为修复系统的输入；去除这些损伤的途径将在相关条目中介绍。

Core questions

• DNA可能遭受哪些化学类型的损伤？
• 哪些来源是内源性的，哪些是外源性的？
• 自发性、内在性DNA损伤的频率如何？
• 为什么损伤类型决定了哪种修复途径被激活？

Key concepts

• 内源性损伤
• 外源性损伤
• 氧化性碱基损伤
• 脱嘌呤和脱氨基
• 烷基化
• 嘧啶二聚体
• 单链和双链断裂
• 链间交联

Key theories

DNA的内在化学不稳定性

DNA并非化学惰性：自发水解以可观的速率引起脱嘌呤和脱氨基，因此相当一部分损伤源于分子自身的内在不稳定性而非外部因素，使得修复成为持续的需求。

Mechanisms

内源性损伤包括碱基的水解丢失（脱嘌呤）和胞嘧啶脱氨基形成尿嘧啶，代谢产生的活性氧导致的氧化损伤如8-氧代鸟嘌呤，以及复制错误；林达尔（Lindahl）指出，这些自发反应的发生频率足以单独威胁基因组完整性。外源性来源会增加进一步的损伤：紫外线产生环丁烷嘧啶二聚体和6-4光产物，扭曲螺旋结构；电离辐射产生包括双链断裂在内的链断裂；化学试剂产生烷基化碱基、大体积加合物和交联。由于这些损伤在化学性质和对双螺旋的扭曲程度上有所不同，它们被不同的修复系统识别和处理，这就是为什么损伤类型和来源是该领域其余部分的组织原则。

Clinical relevance

DNA损伤谱是烟草烟雾、紫外线暴露和电离辐射等因素致突变和致癌作用的基础，而故意诱导损伤是放射治疗和许多化疗的基础；本条目将这些关系描述为机制背景，而非对任何个体的暴露或治疗建议。

History

早期研究主要将突变视为对外部诱变剂的反应，但认识到DNA会自发衰变，将损伤重新定义为不可避免的内部过程。林达尔1993年对水解和氧化衰变速率的综合研究确立了内源性损伤的规模，后来的综合性综述将完整的损伤目录及其来源置于基因组维护的框架内。

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

大多数DNA损伤来自环境吗？

不是。很大一部分DNA损伤是内源性的，源于DNA本身的化学不稳定性以及正常代谢产生的活性氧，此外还有紫外线和辐射等外源性因素。

为什么双链断裂被认为特别危险？

双链断裂会同时切断螺旋的两条链，因此在该位点没有完整的互补链可供复制；如果修复不当，可能导致染色体畸变，这就是为什么有专门的途径来处理它。