DNA损伤与修复机制
DNA会因复制错误以及细胞内外化学和物理损伤而不断发生改变。DNA损伤与修复机制是一系列生化途径，它们检测这些损伤并纠正它们，或触发细胞反应，如细胞周期停滞和细胞死亡。它们共同维持基因组在细胞分裂过程中和生物体整个生命周期中的完整性。
Definition
DNA损伤与修复机制包括识别DNA损伤、在可能的情况下恢复正确序列或结构，以及向细胞周期机制发出损伤信号的细胞通路，共同维护基因组稳定性。
Scope
本领域旨在向读者介绍DNA损伤的主要类别以及应对这些损伤的主要修复途径：碱基损伤的直接逆转和切除修复、复制错误的错配修复，以及双链断裂的两种修复途径。它还涵盖了监测系统，即DNA损伤反应，该系统将损伤检测与细胞周期检查点和细胞凋亡联系起来。这是一个关于机制的参考概述；详细主题在子条目中进行阐述。
Sub-topics
Core questions
- DNA损伤的主要来源和化学类型是什么？
- 细胞如何针对不同的损伤选择不同的修复途径？
- 损伤检测如何与细胞周期停滞和细胞死亡联系起来？
- 为什么修复失败会导致癌症、衰老和遗传疾病？
Key concepts
- 内源性损伤与外源性损伤
- 损伤识别与途径选择
- 直接逆转与切除修复
- 双链断裂修复
- DNA损伤反应信号传导
- 细胞周期检查点
- 基因组不稳定性
Key theories
- 基因组维护与癌症的多阶段起源
- 内源性和环境因素不断损伤DNA，而修复和损伤反应途径网络作为抵御突变积累的屏障；这些防御机制的丧失是导致基因组不稳定和癌变的一个途径。
Mechanisms
DNA损伤来源于自发水解（脱嘌呤和胞嘧啶脱氨）、氧化、烷基化、复制错误以及紫外线和电离辐射等外源性因素；林达尔（Lindahl）量化了即使在没有外部损伤的情况下，DNA的化学不稳定性。不同的修复系统处理不同的损伤：碱基切除修复（base excision repair）去除小的碱基修饰，核苷酸切除修复（nucleotide excision repair）去除大体积的螺旋扭曲加合物，错配修复（mismatch repair）纠正复制留下的碱基-碱基错配和插入/缺失环，双链断裂（double-strand breaks）通过同源重组（homologous recombination）或非同源末端连接（non-homologous end joining）进行修复。在这些途径之上是DNA损伤反应，其中传感器激酶将信号传递给效应器，效应器会阻止细胞周期，促进修复，或者如果损伤无法修复，则使细胞进入凋亡。
Clinical relevance
这些途径的缺陷是导致一系列人类疾病的基础，包括癌症易感综合征，并且这些途径也影响肿瘤对DNA损伤治疗的反应；本领域描述了这些联系，作为评估证据的背景，而非作为对任何个体的诊断或治疗指导。
History
该领域建立于20世纪下半叶，从光复活和切除修复的发现到主要途径的分子解析。林达尔（Lindahl）对DNA内在化学不稳定性的认识，将修复重新定义为一种持续的必要性，而非偶然的反应；霍伊梅克斯（Hoeijmakers）以及桑卡尔（Sancar）及其同事的综合性综述将独立的途径整合为一个连贯的基因组维护系统。2015年诺贝尔化学奖授予林达尔（Lindahl）、莫德里奇（Modrich）和桑卡尔（Sancar），以表彰他们在DNA修复机制研究方面的贡献。
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Frequently asked questions
- 为什么细胞需要如此多不同的修复途径？
- 不同的损伤具有不同的化学性质和几何结构，因此细胞使用专门的系统：小的碱基损伤由碱基切除修复处理，大体积的扭曲由核苷酸切除修复处理，复制错配由错配修复处理，双链断裂由重组或末端连接处理。
- DNA修复与癌症有何关系？
- 修复途径是抵御突变积累的屏障；当它们失效时，基因组不稳定性增加，并可能导致癌症，这就是为什么遗传性修复缺陷会增加患癌风险。