疾病中的基因表达调控与表观遗传学

基因表达调控决定了基因何时以及以何种强度进行转录和翻译，而表观遗传机制是可遗传的、不依赖于序列的变化——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑——它们有助于控制基因表达。疾病不仅可能源于DNA突变，也可能源于失调的基因调控，这种调控在不改变底层序列的情况下，使保护性基因沉默或激活有害基因。

Definition

基因表达调控是控制基因产物生成的一系列过程；表观遗传学是研究不改变DNA序列而发生的基因活性可遗传变化，例如DNA甲基化和组蛋白修饰。

Scope

本主题涵盖基因表达控制的主要层面、核心表观遗传机制及其在发育和疾病中的作用，以及异常DNA甲基化和染色质变化如何导致癌症和其他疾病。这是一份分子病理学参考资料，不构成临床或治疗指导。

Core questions

• 基因表达在哪些主要层面受到调控？
• DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传标记如何影响转录？
• 表观遗传失调如何导致癌症和其他疾病？
• 在发病机制中，表观遗传变化与基因突变有何区别？

Key concepts

• 转录和转录后调控
• DNA甲基化（CpG岛）
• 组蛋白修饰和染色质重塑
• 启动子高甲基化和基因沉默
• 全基因组低甲基化
• 非编码RNA调控

Key theories

癌症中的表观遗传失调

癌细胞表现出特征性的表观遗传改变模式——全基因组低甲基化伴随使肿瘤抑制基因沉默的启动子高甲基化，以及受损的组蛋白修饰——这确立了表观遗传变化是与基因突变互补的恶性转化途径。

Mechanisms

基因表达在多个层面受到控制，包括染色质可及性、转录因子结合、转录、RNA加工和稳定性以及翻译。表观遗传机制设定了大部分背景：富含CpG的启动子区域的DNA甲基化通常会抑制转录，组蛋白修饰将染色质标记为活跃或沉默，染色质重塑复合物重新定位核小体以暴露或隐藏调控区域；非编码RNA增加了额外的调控层。在疾病中，这种控制可能会失效——例如，高甲基化可以使肿瘤抑制基因沉默，而全基因组低甲基化和改变的组蛋白标记会破坏正常的表达程序——从而使细胞在DNA序列没有变化的情况下获得疾病驱动行为。

Clinical relevance

表观遗传和表达模式为肿瘤的分子分型以及病理学和实验室医学中甲基化和表达检测的解释提供了信息。本条目旨在提供教育参考机制，不指导任何个体的检测或治疗。

History

DNA甲基化和染色质结构调控基因活性的认识在20世纪后期逐渐成熟，而启动子高甲基化使肿瘤抑制基因沉默的证据将表观遗传学明确地纳入癌症发病机制。关于表观遗传控制分子标志的综合研究以及癌症中表观遗传学的综述巩固了其在分子病理学领域的地位。

Key figures

• Manel Esteller
• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird

Seminal works

• esteller-2008
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

表观遗传学与遗传学有何不同？

遗传学关注DNA序列本身，而表观遗传学关注基因活性的可遗传变化——例如DNA甲基化或组蛋白修饰——这些变化在不改变序列的情况下开启或关闭基因。

表观遗传变化会导致癌症吗？

表观遗传失调，例如使肿瘤抑制基因沉默的甲基化，可以通过改变哪些基因活跃来与基因突变共同导致癌症。