疾病发病机制的分子基础

疾病发病机制的分子基础是研究基因、蛋白质和信号通路层面的改变如何导致构成疾病的结构和功能异常。它将分子损伤（突变、表观遗传改变、异常蛋白质）与病理学家和临床医生观察到的细胞和组织水平表型联系起来，并为分子病理学提供了概念基础。

Definition

分子发病机制是分子事件链——从致病性遗传或表观遗传改变，通过受扰的蛋白质功能和信号传导，到构成疾病的细胞功能障碍和组织变化。

Scope

本领域旨在引导读者了解贯穿人类疾病的主要分子主题：驱动癌症的基因获得或缺失、其失败导致基因组不稳定的基因组维持系统、控制基因表达的调控和表观遗传机制，以及以特别清晰的方式揭示致病机制的遗传性单基因和癌症易感综合征。这是一篇参考性概述；详细内容见各组成主题。

Sub-topics

• 疾病中的基因表达调控与表观遗传学
• 遗传不稳定性与DNA修复基因
• 遗传性癌症综合征：分子基础
• 癌基因和抑癌基因
• 单基因疾病及其致病机制

Core questions

• 基因或蛋白质中的分子损伤如何转化为疾病表型？
• 哪些类型的分子改变（癌基因激活、肿瘤抑制基因缺失、基因组不稳定、表观遗传失调）在疾病中反复出现？
• 遗传突变与获得性（体细胞）突变在致病后果上有何不同？
• 理解分子机制如何为分类和生物标志物发现提供信息？

Key concepts

• 驱动突变与乘客突变
• 种系与体细胞改变
• 基因型-表型关系
• 功能丧失和功能获得性损伤
• 信号通路失调
• 疾病的分子分类

Key theories

癌症标志

Hanahan和Weinberg提出，癌细胞的多种基因型汇聚于一小部分获得的、具有功能的能力——持续的增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、无限复制、血管生成以及侵袭/转移——为恶性肿瘤的分子发病机制提供了组织框架。

体细胞突变和癌症基因组图谱

大规模测序将癌症重新定义为一种基因组疾病，其中相对较少数量的“驱动”改变在众多“乘客”改变中赋予选择性生长优势，从而将导致疾病的突变与偶然突变区分开来。

Mechanisms

当分子改变以扰乱细胞功能的方式改变基因产物的数量、结构或调控时，疾病就会发生。原癌基因的激活性改变和肿瘤抑制基因的失活性改变驱动不受控制的增殖；DNA修复和基因组维持系统的失效加速了此类改变的积累；表观遗传失调在不改变序列的情况下使基因沉默或激活；遗传突变可能使整个组织易患疾病。在这些途径中，共同的原则是，可定义的分子损伤通过信号网络传播，产生被认为是疾病的细胞和组织表型。

Clinical relevance

理解分子发病机制是肿瘤和遗传性疾病分子分类、生物标志物合理选择以及病理学和实验室医学中基因检测解读的基础。本条目旨在教育和参考目的，描述分子机制如何产生疾病表型；它并非针对任何个体的诊断或治疗指南。

History

分子病理学随着分子生物学技术——重组DNA、测序以及后来的高通量基因组学——被应用于解释疾病这一长期病理学项目而兴起。癌症标志（2000年，2011年更新）的阐明和癌症基因组图谱的绘制（2013年）巩固了以机制为中心的发病机制观点，该观点现在涵盖了肿瘤学和遗传性疾病。

Key figures

• Robert Weinberg
• Douglas Hanahan
• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler

Seminal works

• hanahan-weinberg-2000
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

“疾病的分子基础”是什么意思？

它指的是导致疾病中观察到的细胞和组织异常的潜在遗传、表观遗传和蛋白质水平的改变，将分子损伤与观察到的表型联系起来。

种系突变与体细胞突变有何不同？

种系突变是遗传的，存在于每个细胞中，因此可能使整个个体易患疾病，而体细胞突变是在生命过程中在特定细胞中获得的，并仅限于其后代。