流感和艾滋病毒的抗病毒耐药性

流感和艾滋病毒的抗病毒耐药性是指这些病毒对其靶向药物敏感性降低的现象。这两种病毒都以低保真度快速复制，产生多样化的病毒群体，药物压力从中选择耐药变异株——在流感中，是神经氨酸酶或聚合酶靶点的突变；在艾滋病毒中，是逆转录酶、蛋白酶和整合酶的突变。它们是抗病毒耐药性的两个经典教学案例。

Definition

流感和艾滋病毒的抗病毒耐药性是指病毒对特定抗病毒或抗逆转录病毒药物敏感性降低的基因编码现象，其产生是由于药物压力下，药物靶蛋白中耐药突变被选择出来。

Scope

本主题以流感和艾滋病毒为例，阐述抗病毒耐药性如何产生、如何检测以及如何在群体层面进行概念性管理。它涵盖了主要药物类别的靶点、赋予耐药性的突变，以及传播性耐药和获得性耐药之间的区别。这是一份微生物学和抗菌素耐药性参考资料，而非抗病毒治疗选择指南。

Core questions

• 为什么易错复制和庞大的种群规模使流感和艾滋病毒易于产生耐药性？
• 每种病毒中，哪些药物靶点和突变是耐药性的基础？
• 传播性（原发性）耐药和获得性（继发性）耐药有什么区别？

Key concepts

• 病毒准种和选择下的突变
• 神经氨酸酶抑制剂耐药性（例如H275Y）
• 金刚烷胺耐药性（M2离子通道）
• 逆转录酶、蛋白酶和整合酶抑制剂耐药性
• 传播性与获得性耐药性
• 基因型耐药性检测
• 联合疗法和耐药性的遗传屏障
• 治疗依从性和耐药性选择

Mechanisms

流感和艾滋病毒都以低保真度复制，并产生大量后代，因此预先存在和新出现的变异株非常丰富；抗病毒药物随后会选择那些携带耐药突变的变异株。在流感中，神经氨酸酶抑制剂耐药性源于神经氨酸酶的取代，例如N1亚型中的H275Y突变，而较老的金刚烷胺类药物则因M2离子通道广泛耐药而受到限制（Moscona 2005; De Clercq 2016）。在艾滋病毒中，耐药突变累积在相应药物类别的逆转录酶、蛋白酶和整合酶靶点上；联合抗逆转录病毒疗法通过要求多个同时发生的突变来提高耐药性的遗传屏障，这就是为什么多药方案和良好依从性对于持久抑制至关重要（Arts 2012; De Clercq 2016）。

Clinical relevance

耐药性决定了流感抗病毒药物的储备方式以及抗逆转录病毒方案在群体层面的设计和监测方式，包括耐药性检测在监测中的作用（De Clercq 2016; Arts 2012）。本条目解释了原理和机制，以供参考和教育；它不提供方案选择、剂量或个体化治疗建议，这些取决于当前的临床指南和耐药性检测。

Epidemiology

流感抗病毒耐药性曾多次出现，包括2009年前季节性H1N1流感中奥司他韦广泛耐药的季节，这促使全球持续监测神经氨酸酶抑制剂的敏感性（Moscona 2005; De Clercq 2016）。在艾滋病毒中，传播性和获得性耐药性都在全球范围内受到监测，因为它们影响一线抗逆转录病毒疗法的持久性以及群体层面方案的选择（Arts 2012）。

History

每种连续的抗病毒药物类别投入使用后，都发现了耐药性——流感中的金刚烷胺类和神经氨酸酶抑制剂，以及艾滋病毒中的逆转录酶、蛋白酶和整合酶抑制剂。20世纪90年代从单一药物疗法转向联合抗逆转录病毒疗法，很大程度上是为了提高对抗艾滋病毒耐药性的遗传屏障（Arts 2012; De Clercq 2016）。

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

为什么流感和艾滋病毒特别容易产生抗病毒耐药性？

这两种病毒都复制迅速，并且在复制基因组时会产生许多错误，从而产生大量遗传多样性的病毒群体。当存在抗病毒药物时，偶然携带耐药突变的变异株会被选择出来并可能占据主导地位。

为什么艾滋病毒要用联合药物治疗？

联合抗逆转录病毒疗法同时靶向多个病毒蛋白，因此病毒需要多个同时发生的突变才能逃逸。这种更高的遗传屏障，加上良好的依从性，使得持久的病毒抑制成为可能；具体的治疗方案选择属于临床指南的范畴，而非本参考条目。