抗病毒药物的耐药性和病毒逃逸

病毒复制迅速，特别是RNA病毒，经常发生突变。因此，一种能抑制大部分病毒群体的药物可能会选择出少数能够存活的变异株。抗病毒耐药性就是这种选择的结果：靶向病毒蛋白发生基因改变，从而降低药物的结合或作用，使病毒能够逃避治疗。

Definition

抗病毒耐药性是指病毒对药物敏感性出现可遗传的降低，其发生机制是药物靶点蛋白中的突变降低了药物的结合或活性，随后在持续的药物暴露下这些突变被选择出来，使得耐药变异株在治疗下仍能复制。

Scope

本主题涵盖了病毒为何以及如何对现有抗病毒药物产生耐药性——包括病毒突变率和群体多样性的作用、药物靶点中与耐药性相关的突变、耐药性的遗传屏障，以及联合疗法等限制病毒逃逸的策略。它解释了耐药性的生物学原理，而非如何管理患者的耐药性感染。

Core questions

• 为什么病毒，特别是RNA病毒，容易产生耐药性？
• 耐药性相关突变如何降低药物的作用？
• 什么是耐药性的遗传屏障？为什么不同药物的遗传屏障不同？
• 联合治疗如何限制耐药性的出现？
• 耐药性突变的适应性成本是什么？

Key concepts

• 病毒突变率和准种多样性
• 耐药性相关突变
• 药物压力下的选择
• 耐药性的遗传屏障
• 联合（多药）治疗
• 耐药性的适应性成本
• 药物类别内的交叉耐药性
• 分节段病毒的基因重配

Mechanisms

易错的病毒聚合酶会产生一个多样化的群体（准种），其中可能预先存在药物靶点发生突变的变异株。药物暴露随后会选择这些变异株，当敏感的大多数被抑制时，这些变异株就会扩散。药物的遗传屏障反映了逃避药物作用所需的突变数量；联合治疗提高了这一屏障，因为病毒必须同时对多种药物产生耐药性，这是Arts和Hazuda（2012）描述的有效HIV治疗背后的原理。De Clercq和Li（2016）指出耐药性是各类抗病毒药物普遍存在的局限性，而对神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦，经Nicholson等人2000年测试）的耐药性则说明了流感病毒的逃逸。在分节段病毒中，基因重配为可能携带耐药性的新基因型提供了额外的途径，如McDonald等人（2016）所综述。耐药性突变通常伴随着适应性成本，因此在没有药物的情况下，耐药变异株的复制效率可能较低。

Clinical relevance

耐药性是抗病毒治疗失败的主要原因，也是联合治疗和耐药性检测的关键依据；理解它对于解释某些治疗为何失效至关重要。本条目解释了耐药性的生物学基础，并非选择或更换治疗方案的指南，后者需要临床评估。

History

耐药性在HIV时代成为一个决定性的挑战，当时单一药物治疗因逃逸突变而迅速失效，直到联合治疗提高了遗传屏障，Arts和Hazuda（2012）讲述了这一故事。流感和其他病毒中类似的动态，与De Clercq和Li（2016）编纂的已批准药物记录一起，确立了耐药性监测作为抗病毒实践的永久特征。

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

为什么病毒会对现有抗病毒药物产生耐药性？

病毒复制迅速且频繁突变，因此药物靶点发生变化的稀有变异株可以在治疗中存活下来，并在药物抑制敏感多数时增殖，从而使耐药变异株占据主导地位。

联合治疗如何减缓耐药性？

使用针对不同靶点的多种药物意味着病毒必须同时获得对所有这些药物的耐药性突变，这比对单一药物产生耐药性的可能性要小得多。