Sự Biến Đổi Của Các Alen Dược Lý Di Truyền Trong Quần Thể

Các alen dược lý di truyền – các dạng biến thể của gen ảnh hưởng đến cách cơ thể hấp thụ, chuyển hóa, vận chuyển và phản ứng với thuốc – xuất hiện với tần suất khác biệt đáng kể giữa các quần thể người. Một alen sao phổ biến ở quần thể này có thể hiếm hoặc không có ở quần thể khác, do đó, sự liên quan lâm sàng của một biến thể dược lý di truyền cụ thể phụ thuộc vào quần thể mà nó được xem xét.

Definition

Sự phân bố khác biệt, giữa các quần thể người, của các biến thể alen trong các gen ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của thuốc, thường được mô tả bằng cách sử dụng danh pháp alen sao (*) và tần suất alen quần thể.

Scope

Chủ đề này mô tả cách thức và lý do tần suất alen dược lý di truyền khác nhau giữa các quần thể, các danh mục và dự án giải trình tự chính ghi nhận sự biến đổi này, và những hệ quả về việc biến thể nào quan trọng ở đâu. Nó tập trung vào di truyền học mô tả về sự biến đổi; nó không phải là hướng dẫn xét nghiệm hoặc kê đơn.

Core questions

• Những gen dược lý nào cho thấy sự khác biệt lớn nhất về tần suất giữa các quần thể?
• Các alen sao và các loại chức năng của chúng phân bố trên toàn thế giới như thế nào?
• Những nguồn dữ liệu nào ghi nhận tần suất alen gen dược lý?
• Tại sao tần suất alen khác nhau – những quá trình tiến hóa nào thúc đẩy mô hình này?
• Sự biến đổi quần thể ảnh hưởng như thế nào đến việc bảng xét nghiệm phải bao gồm những alen nào?

Key concepts

• Danh pháp alen sao (*)
• Tần suất alen
• Sự biến đổi Cytochrome P450 (ví dụ, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Các loại alen chức năng (không chức năng, giảm chức năng, bình thường, tăng chức năng)
• Trôi dạt di truyền, chọn lọc và di cư
• Các biến thể hiếm và đặc trưng cho quần thể
• Cơ sở dữ liệu tham chiếu (1000 Genomes, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

Sự biến đổi phát sinh do các đột biến xảy ra trong các gen dược lý và sau đó thay đổi tần suất qua nhiều thế hệ thông qua trôi dạt di truyền, chọn lọc tự nhiên, và các nút thắt cổ chai cùng sự mở rộng trong quá trình di cư của con người. Các quá trình tương tự đã tạo ra các mô hình biến đổi trung tính toàn cầu cũng phân bố các alen dược lý di truyền chức năng một cách không đồng đều. Các phân tích tổng hợp về giải trình tự quy mô quần thể cho thấy đối với các gen cytochrome P450, vốn chuyển hóa một phần lớn các loại thuốc được sử dụng lâm sàng, sự phân bố dự đoán của các kiểu hình chuyển hóa khác nhau đáng kể giữa các quần thể, một phần do các biến thể phổ biến và một phần do sự phong phú của các biến thể hiếm, đặc trưng cho từng quần thể mà các bảng kiểu gen tiêu chuẩn có thể không thu nhận được. Các quần thể châu Phi, nơi duy trì sự đa dạng di truyền lớn nhất, mang nhiều biến thể không phổ biến hoặc chưa được quan sát thấy ở nơi khác, do đó, các bảng được xây dựng chủ yếu từ dữ liệu châu Âu đã đánh giá thấp một cách có hệ thống sự biến đổi dược lý di truyền của họ.

Clinical relevance

Việc một xét nghiệm hoặc hướng dẫn dược lý di truyền có phù hợp với bệnh nhân hay không phụ thuộc vào mức độ nó thu nhận đầy đủ các alen phổ biến trong quần thể của bệnh nhân đó. Mục này giải thích cơ sở mô tả cho sự phụ thuộc đó và không phải là khuyến nghị về việc nên đặt xét nghiệm nào hoặc cách hành động dựa trên kết quả, những vấn đề này thuộc về các hướng dẫn lâm sàng đã được xác thực và các bác sĩ lâm sàng có trình độ.

Epidemiology

Các danh mục như Dự án 1000 Genomes và các tập hợp lớn về exome và bộ gen ghi nhận rằng tần suất alen của nhiều gen dược lý khác nhau gấp nhiều lần giữa các quần thể lục địa và khu vực, và một phần đáng kể sự biến đổi dược lý di truyền chức năng bao gồm các biến thể hiếm tập trung ở các quần thể ít được nghiên cứu.

History

Dược lý di truyền bắt đầu với những quan sát vào giữa thế kỷ XX về sự khác biệt di truyền trong chuyển hóa thuốc, và danh pháp alen sao sau đó đã chuẩn hóa cách đặt tên các biến thể. Sự ra đời của giải trình tự quy mô quần thể – Dự án 1000 Genomes và các tập hợp exome lớn vào những năm 2010 – đã giúp định lượng tần suất alen gen dược lý trên toàn thế giới, và các phân tích tổng hợp như của Zhou và cộng sự (2017) đã lập bản đồ phân bố toàn cầu của các alen cytochrome P450, nhấn mạnh cả sự khác biệt của các biến thể phổ biến và một kho dự trữ lớn các biến thể hiếm.

Debates

Nên xử lý các biến thể dược lý di truyền hiếm và mới như thế nào?

Nhiều biến đổi chức năng là hiếm và đặc trưng cho quần thể, nằm ngoài các bảng kiểu gen cố định; việc dự đoán tác động của chúng bằng tính toán, giải trình tự toàn diện, hay mở rộng các bảng là một câu hỏi phương pháp luận còn bỏ ngỏ.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

Alen sao (*) là gì?

Danh pháp alen sao là một hệ thống tiêu chuẩn để đặt tên các dạng biến thể của một gen dược lý (ví dụ CYP2D6*4), mỗi dạng được xác định bởi các biến thể trình tự cụ thể và được gán một loại chức năng. Tần suất của các alen này khác nhau giữa các quần thể.

Tại sao các biến thể hiếm lại là một vấn đề đặc biệt?

Một phần lớn sự biến đổi dược lý di truyền chức năng bao gồm các biến thể hiếm, thường là đặc trưng cho quần thể. Các bảng kiểu gen cố định được thiết kế từ các quần thể đã được nghiên cứu kỹ có thể bỏ sót chúng, khiến sự biến đổi ở các quần thể ít được đại diện bị đánh giá thấp.