Chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình

Chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình là bước biến kết quả xét nghiệm dược di truyền thô thành một tuyên bố có thể diễn giải lâm sàng về cách bệnh nhân được dự đoán sẽ xử lý một loại thuốc. Một kiểu gen được tạo thành từ các alen sao trước tiên được phân giải thành một kiểu gen dị hợp tử (diplotype), sau đó được ánh xạ tới một kiểu hình dự đoán như người chuyển hóa kém, trung bình, bình thường hoặc siêu nhanh.

Definition

Chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình là quá trình gán một kiểu hình chức năng dự đoán, chẳng hạn như trạng thái chuyển hóa, cho một bệnh nhân dựa trên kiểu gen dị hợp tử suy luận của họ gồm các alen chức năng, giảm chức năng và không chức năng, thường thông qua một điểm hoạt động tổng hợp chức năng dự đoán của mỗi alen.

Scope

Mục này bao gồm logic chuyển đổi thông tin alen và kiểu gen dị hợp tử thành các loại kiểu hình dự đoán, vai trò của điểm hoạt động trong việc làm cho ánh xạ đó trở nên rõ ràng, và thuật ngữ tiêu chuẩn được sử dụng để báo cáo kết quả. Đây là một chủ đề phương pháp luận về diễn giải, không phải là một danh mục các quy tắc định liều thuốc-gen.

Core questions

• Các alen sao riêng lẻ được gán trạng thái chức năng như thế nào?
• Một kiểu gen dị hợp tử được kết hợp thành một kiểu hình dự đoán duy nhất như thế nào?
• Điểm hoạt động đại diện cho điều gì và nó bị phá vỡ ở đâu?
• Làm thế nào để các thuật ngữ kết quả có thể được tiêu chuẩn hóa để các phòng thí nghiệm báo cáo kiểu hình một cách nhất quán?

Key concepts

• Danh pháp alen sao
• Kiểu gen dị hợp tử (Diplotype)
• Các alen chức năng, giảm chức năng và không chức năng
• Kiểu hình chuyển hóa dự đoán
• Điểm hoạt động
• Thuật ngữ kết quả tiêu chuẩn hóa

Key theories

Mô hình điểm hoạt động

Mỗi alen được gán một giá trị số phản ánh hoạt động enzyme dự đoán của nó; tổng các giá trị của hai alen tạo ra một điểm được ánh xạ tới một loại kiểu hình, làm cho bước chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình trở nên rõ ràng và có thể tái tạo.

Mechanisms

Quá trình chuyển đổi diễn ra theo từng giai đoạn. Định kiểu gen xác định các biến thể được tổ chức thành các alen sao bởi các nguồn tài nguyên định nghĩa alen như PharmVar; mỗi alen được chú thích với một trạng thái chức năng. Hai alen của bệnh nhân tạo thành một kiểu gen dị hợp tử, và các chức năng dự đoán được kết hợp, thường thông qua một điểm hoạt động cộng các giá trị trên mỗi alen thành một tổng số. Tổng số đó sau đó được ánh xạ tới một loại kiểu hình. Bởi vì các phòng thí nghiệm trong lịch sử đã sử dụng các nhãn loại khác nhau, thuật ngữ đồng thuận đã được phát triển để cùng một kiểu gen dị hợp tử cho ra cùng một kiểu hình được báo cáo trên các thiết lập, và các cơ sở dữ liệu kiến thức được tuyển chọn cung cấp bằng chứng liên kết các alen với chức năng.

Clinical relevance

Việc gán kiểu hình đáng tin cậy là cơ sở cho cách các kết quả dược gen được diễn giải và hành động trong nghiên cứu và chăm sóc, và việc chuyển đổi không nhất quán có thể làm cho cùng một kiểu gen dường như có ý nghĩa khác nhau. Mục này mô tả phương pháp diễn giải và thuật ngữ tiêu chuẩn; nó không chỉ định các hành động cụ thể theo thuốc hoặc các quyết định điều trị cá nhân.

Epidemiology

Tần số alen khác nhau đáng kể giữa các quần thể, do đó tỷ lệ hiện mắc tương đối của các loại kiểu hình dự đoán thay đổi theo tổ tiên; các nguồn tài nguyên định nghĩa và tần số alen ghi lại sự biến đổi này.

Evidence & guidelines

Việc chuyển đổi tiêu chuẩn hóa dựa trên các nguồn tài nguyên định nghĩa alen như PharmVar, thuật ngữ kết quả đồng thuận từ Hiệp hội Thực hiện Dược di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), và các khuôn khổ để đánh giá mức độ mạnh của kiến thức dược gen cơ bản.

History

Danh pháp alen sao xuất hiện từ di truyền học cytochrome P450, và điểm hoạt động CYP2D6 năm 2008 đã cung cấp cho lĩnh vực này một cách minh bạch để thu gọn các kiểu gen dị hợp tử thành các loại kiểu hình. Các nỗ lực đồng thuận tiếp theo đã tiêu chuẩn hóa các thuật ngữ kết quả, và việc quản lý định nghĩa alen đã chuyển sang các hiệp hội chuyên biệt, với các khuôn khổ đánh giá kiến thức được bổ sung để chỉ ra mức độ hỗ trợ của mỗi bản dịch.

Debates

Các loại kiểu hình nên được giới hạn như thế nào?

Các ngưỡng điểm hoạt động phân tách người chuyển hóa trung bình khỏi người chuyển hóa bình thường, và việc xử lý các alen có chức năng không chắc chắn, ảnh hưởng đến kiểu hình mà một kiểu gen dị hợp tử nhận được; việc hài hòa các giới hạn này giữa các gen và phòng thí nghiệm vẫn là một nỗ lực tiêu chuẩn hóa tích cực.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• J. Steven Leeder
• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• gaedigk2008
• caudle2017

Frequently asked questions

Điểm hoạt động là gì?

Đó là một con số được hình thành bằng cách cộng các giá trị được gán cho mỗi trong hai alen của bệnh nhân theo chức năng enzyme dự đoán của chúng; tổng số sau đó được ánh xạ tới một loại kiểu hình như người chuyển hóa trung bình hoặc bình thường.

Tại sao phải tiêu chuẩn hóa các thuật ngữ kiểu hình?

Bởi vì cùng một kiểu gen dị hợp tử có thể được báo cáo với các nhãn khác nhau bởi các phòng thí nghiệm khác nhau, các thuật ngữ đồng thuận tiêu chuẩn hóa làm cho kết quả dược gen có thể so sánh và diễn giải được trên các thiết lập.