Các Dạng Biến Thể và Đột Biến Di truyền
Biến thể di truyền là nguyên liệu thô của tính di truyền và bệnh tật: sự khác biệt trong trình tự DNA giữa các cá thể, từ sự thay đổi của một bazơ đơn lẻ đến việc tăng hoặc mất toàn bộ các đoạn nhiễm sắc thể. Lĩnh vực này khảo sát các dạng đột biến chính theo cơ chế và quy mô, từ đột biến điểm đến các thay đổi cấu trúc và số lượng bản sao, cũng như các quy ước được sử dụng để mô tả và diễn giải chúng trên lâm sàng.
Definition
Đột biến là một thay đổi có thể di truyền trong trình tự nucleotide của bộ gen; các dạng đột biến là các loại thay đổi như vậy được xác định bởi cơ chế phân tử của chúng (ví dụ: thay thế bazơ, chèn/mất, tái sắp xếp) và bởi quy mô của chúng (nucleotide đơn, exon, gen, đoạn nhiễm sắc thể).
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách các thay đổi trình tự DNA được phân loại và đặt tên, sắp xếp các chủ đề theo quy mô phân tử và hậu quả: đột biến điểm và biến thể sai nghĩa; đột biến vô nghĩa và dịch khung; đột biến vị trí nối; biến thể cấu trúc nhiễm sắc thể; và biến thể số lượng bản sao. Nó coi đây là các khái niệm tham chiếu trong di truyền y học và các tiêu chuẩn (danh pháp HGVS, diễn giải ACMG/AMP) được sử dụng để mô tả chúng, không phải là hướng dẫn quản lý lâm sàng.
Sub-topics
Key concepts
- Đột biến điểm (thay thế)
- Chèn và mất đoạn (indel)
- Khung đọc và dịch khung
- Thay đổi mã hóa so với không mã hóa
- Biến thể cấu trúc
- Biến thể số lượng bản sao
- Biến thể de novo so với di truyền
- Tính gây bệnh và phân loại biến thể (ACMG/AMP)
- Danh pháp biến thể trình tự HGVS
Mechanisms
Đột biến phát sinh từ các lỗi trong quá trình sao chép và sửa chữa DNA, tái tổ hợp và tiếp xúc với các tác nhân gây đột biến. Chúng được nhóm theo quy mô: các thay đổi trình tự quy mô nhỏ (thay thế một bazơ và chèn hoặc mất nhỏ) làm thay đổi hoặc dịch chuyển codon và có thể thay đổi, cắt ngắn hoặc loại bỏ một protein; các thay đổi vị trí nối làm gián đoạn các tín hiệu xác định ranh giới exon; và các thay đổi cấu trúc quy mô lớn (mất, lặp đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn) và các biến thể số lượng bản sao tổ chức lại hoặc thay đổi liều lượng của các đoạn gen lớn hơn. Việc diễn giải liệu một biến thể nhất định là lành tính hay gây bệnh dựa trên các khuôn khổ tiêu chuẩn như tiêu chí ACMG/AMP, trong khi mô tả nhất quán dựa vào danh pháp HGVS.
Clinical relevance
Dạng đột biến định hình cách một biến thể được điều tra và báo cáo trong di truyền lâm sàng: các biến thể trình tự nhỏ, tái sắp xếp cấu trúc và thay đổi số lượng bản sao được phát hiện bằng các xét nghiệm khác nhau và được đánh giá bằng các tiêu chí diễn giải khác nhau. Hiểu các loại này hỗ trợ việc đọc phê bình các báo cáo xét nghiệm di truyền và tài liệu; lĩnh vực này mô tả cách biến thể được phân loại và đặt tên và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.
Evidence & guidelines
Mô tả biến thể nhất quán tuân theo các khuyến nghị của HGVS (den Dunnen et al., 2016), và diễn giải lâm sàng các biến thể trình tự được hướng dẫn rộng rãi bởi khuôn khổ đồng thuận ACMG/AMP (Richards et al., 2015), phân loại bằng chứng thành năm loại từ lành tính đến gây bệnh.
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- dendunnen-2016
- feuk-2006
Frequently asked questions
- Các dạng đột biến được phân loại như thế nào?
- Chủ yếu theo cơ chế phân tử và quy mô: thay thế một bazơ (bao gồm sai nghĩa và vô nghĩa), chèn và mất đoạn nhỏ (có thể gây dịch khung), thay đổi vị trí nối, tái sắp xếp cấu trúc lớn hơn và biến thể số lượng bản sao làm thay đổi liều lượng của các đoạn gen.
- Sự khác biệt giữa biến thể và đột biến là gì?
- Cả hai đều đề cập đến sự khác biệt so với trình tự tham chiếu. Thực hành hiện tại thường ưu tiên thuật ngữ trung tính biến thể cho bất kỳ sự khác biệt nào như vậy và dành ý nghĩa lâm sàng (lành tính đến gây bệnh) cho một bước phân loại riêng biệt, dựa trên bằng chứng như khuôn khổ ACMG/AMP.