İlaç Yanıtının Genetik Temeli
İlaç yanıtının genetik temeli, bir kişinin DNA'sındaki kalıtsal farklılıkların ilaçları nasıl işlediğini ve bunlara nasıl tepki verdiğini inceleyen bir alandır. İlaç metabolize edici enzimleri, taşıyıcıları ve ilaç hedeflerini kodlayan genlerdeki varyasyonlar, aynı ilacın aynı dozunun bir hastada etkili, diğerinde etkisiz ve üçüncüsünde toksik olabilmesinin nedenini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Tarihsel olarak farmakogenetik olarak adlandırılan bu alan, farmakogenomik ve kişiselleştirilmiş reçetelemenin üzerine inşa edildiği kavramsal temeli sağlamaktadır.
Tanım
İlaç yanıtının genetik temeli, ilaç emilimi, dağılımı, metabolizması, atılımı, etkinliği ve toksisitesindeki bireyler arası farklılıklara katkıda bulunan kalıtsal DNA varyasyonunu – başlıca tek nükleotid polimorfizmleri, insersiyonlar, delesyonlar, kopya sayısı varyantları ve bunların oluşturduğu haplotip'leri – ifade etmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu ilaç yanıtının kalıtsal bileşenine yönlendirmektedir: farmakogenlerin (metabolize edici enzimler, taşıyıcılar, hedefler ve bağışıklıkla ilişkili lokuslar) başlıca sınıfları, genetik polimorfizmin farmakokinetik ve farmakodinamikte ölçülebilir farklılıklara nasıl dönüştüğü ve genotipin öngörülen fenotipe nasıl eşlendiği ele alınmaktadır. Bu konular, reçeteleme talimatları yerine tıbbi genetikte referans kavramlar olarak çerçevelenmekte ve altında yer alan daha ayrıntılı konulara işaret etmektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Hangi genler ve genetik varyantlar, bir bireyin belirli bir ilacı nasıl işlediğini ve ona nasıl yanıt verdiğini etkilemektedir?
- Kalıtsal varyasyon, genotipten farmakokinetik ve farmakodinamik fenotipe nasıl dönüşmektedir?
- İlaç etkinliği ve advers reaksiyon riski neden bireyler arasında ve popülasyonlar arasında farklılık göstermektedir?
- İlaç yanıtındaki değişkenliğin ne kadarı kalıtsal, ne kadarı çevreseldir?
Anahtar kavramlar
- Farmakogen (ilaç metabolize edici enzim, taşıyıcı, hedef, bağışıklık lokusu)
- Genetik polimorfizm ve haplotip
- Genotipten fenotipe tahmin
- Farmakokinetik ve farmakodinamik varyasyon
- İlaç yanıtının kalıtılabilirliği
- Alel frekansında popülasyon ve soy farklılıkları
- Yanıtın monogenik ve poligenik belirleyicileri
Mekanizmalar
Kalıtsal varyasyon, ilaç yanıtını iki ana eksen boyunca etkilemektedir. Farmakokinetik varyasyon, metabolize edici enzimler (sitokrom P450 ailesi gibi) veya membran taşıyıcıları için genlerdeki polimorfizmler, aktif ilacın etki bölgesine ne kadar ve ne süreyle ulaştığını değiştirdiğinde ortaya çıkmaktadır. Farmakodinamik varyasyon ise ilacın moleküler hedefindeki veya aşağı akış sinyalizasyon ve immün tanıma yollarındaki varyantlar, belirli bir konsantrasyonda biyolojik etkinin büyüklüğünü değiştirdiğinde ortaya çıkmaktadır. Hem tek yüksek etkili varyantlar (monogenik özellikler) hem de birçok lokusun birleşik küçük etkileri (poligenik özellikler) katkıda bulunmakta olup, aynı işlevsel sonuç aynı gende farklı varyantlardan kaynaklanabilmektedir.
Klinik önem
İlaç yanıtının genetik temelini anlamak, farmakogenomik testler ve kişiselleştirilmiş reçeteleme için gerekçenin bir parçasını oluşturmakta ve tedavi başarısızlığı ile advers ilaç reaksiyonlarının gözlemlenen paternlerini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bir referans alanı olarak, kalıtsal varyasyonun nasıl kavramsallaştırıldığını ve incelendiğini tanımlamaktadır; dozaj kuralları veya bireyselleştirilmiş tedavi önerileri sunmamaktadır, zira bunlar nitelikli klinisyenler tarafından uygulanan doğrulanmış klinik kılavuzların alanına girmektedir.
Epidemiyoloji
Advers ilaç reaksiyonları, hastane yatışlarının ve yatan hasta morbiditesinin önemli bir nedenidir ve bu yükün bir kısmı, ilaç işleme ve bağışıklık yanıtındaki genetik olarak etkilenen varyasyona atfedilmektedir. Klinik olarak ilgili farmakogenetik varyantların frekansları, atalara ait popülasyonlar arasında belirgin şekilde farklılık göstermektedir; bu nedenle alel frekansı verileri ve popülasyon genetiği bu alanın ayrılmaz bir parçasıdır.
Tarihçe
Alan, yirminci yüzyılın ortalarında yavaş izoniazid asetilasyonu ve psödokolinesteraz eksikliği gibi özelliklerin ailelerde görüldüğü ve olağandışı ilaç reaksiyonlarını öngördüğü gözlemleriyle başlamıştır; bu çalışmalar Werner Kalow tarafından farmakogenetik terimi altında sentezlenmiştir. İnsan Genom Projesi'nin tamamlanması ve genotiplemenin olgunlaşmasıyla birlikte, disiplin farmakogenomik'e genişlemiş, Evans ve Relling tarafından fonksiyonel genomik'in rasyonel tedaviye çevrilmesi olarak yeniden çerçevelenmiş ve daha sonra klinik uygulama çabalarıyla pekiştirilmiştir.
Öne çıkan isimler
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
İlgili konular
Temel eserler
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- Farmakogenetik ve farmakogenomik arasındaki fark nedir?
- Farmakogenetik geleneksel olarak tek genlerin (genellikle bir enzim) ve bunların ilaç yanıtı üzerindeki etkisinin incelenmesini ifade ederken, farmakogenomik, ilaçların nasıl çalıştığını etkileyen birçok gen ve varyantın daha geniş, genom çapında incelenmesini tanımlamaktadır; bu terimler günümüzde sıklıkla birbirinin yerine kullanılmaktadır.
- Genetik, bir kişinin ilaca nasıl yanıt verdiğini tamamen belirler mi?
- Hayır. Kalıtsal varyasyon önemli bir katkıda bulunsa da, yaş, organ fonksiyonu, diğer ilaçlar, hastalık, diyet ve uyum da ilaç yanıtını şekillendirmektedir; bu nedenle genotip, bir sonucu garanti etmekten ziyade eğilimleri öngörmektedir.