Genetik Polimorfizm ve İlaç Metabolizması
İlaç metabolize eden enzimlerdeki genetik polimorfizm, vücudun ilaçları işleme biçimindeki değişkenliğin en iyi karakterize edilmiş kaynaklarından birini oluşturmaktadır. Sitokrom P450 ailesi, tiyopürin S-metiltransferaz ve UDP-glukuronoziltransferazlar gibi genlerdeki yaygın kalıtsal varyantlar, substrat ilaçlarının metabolizmasını hızlandırabilir, yavaşlatabilir veya tamamen ortadan kaldırabilir; bu da dolaşan aktif bileşik miktarını değiştirebilmektedir. Bu konu, söz konusu polimorfizmlerin nasıl ortaya çıktığını ve farmakokinetik farklılıklara nasıl dönüştüğünü incelemektedir.
Tanım
İlaç metabolizmasındaki genetik polimorfizm, bir popülasyonda kayda değer bir sıklıkta, bir ilaç metabolize edici enzim geninin iki veya daha fazla kalıtsal varyant formunun bulunması durumunu ifade etmektedir; bu varyantlar enzim miktarını veya fonksiyonunu değiştirerek substrat ilaçlarının biyotransformasyon hızını etkilemektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaç metabolizmasını yöneten genlerdeki genetik polimorfizmin doğasını, faz I (oksidatif) ve faz II (konjugatif) enzimler arasındaki ayrımı, yaygın varyantların fonksiyonel sonuçlarını ve aynı genin farklı aktiviteye sahip birçok varyant alel taşıyabileceği ilkesini kapsamaktadır. Bir referans kavramı olarak ele alınmakta olup, ilaca özgü dozaj talimatlarını içermemektedir.
Temel sorular
- İlaç metabolize edici enzim genlerindeki hangi kalıtsal varyantlar enzim aktivitesini değiştirmektedir ve nasıl?
- Faz I ve faz II metabolik polimorfizmler, ilaç işlenmesi üzerindeki etkileri açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Metabolize edici enzim aktivitesindeki bir değişiklik, ilaç maruziyetinin değişmesine nasıl dönüşmektedir?
- Aynı enzim geni neden bu kadar çok sayıda fonksiyonel olarak farklı alel taşımaktadır?
Anahtar kavramlar
- Faz I (oksidatif) ve Faz II (konjugatif) metabolizma
- Sitokrom P450 enzim ailesi (örn. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
- Fonksiyon kaybı ve fonksiyon kazanımı alelleri
- Gen duplikasyonu ve kopya sayısı varyasyonu
- Substrat, ön ilaç (prodrug) ve aktif metabolit ilişkileri
- Yoktan artmışa doğru enzim aktivite gradyanı
- Tek bir gen içinde çoklu varyant aleller
Mekanizmalar
Metabolize edici enzim genlerindeki polimorfizmler çeşitli yollarla etki göstermektedir: missense varyantlar enzim yapısını ve katalitik etkinliği değiştirebilirken; ekleme bölgesi (splice-site), çerçeve kayması (frameshift) veya anlamsız (nonsense) varyantlar işlevsel olmayan protein üretimine yol açabilmektedir. Düzenleyici veya kopya sayısı varyantları (tüm genin duplikasyonu veya delesyonu dahil), üretilen enzim miktarını artırabilir veya azaltabilir. Birçok ilaç bu enzimler tarafından aktive edildiği veya inaktive edildiği için, azalmış enzim aktivitesi ana ilacın birikmesine neden olabilir veya bir ön ilacın (prodrug) aktif formuna dönüşmesini engelleyebilir; artmış aktivite ise bir ilacın etkili olamayacak kadar hızlı bir şekilde vücuttan atılmasına yol açabilmektedir. Net farmakokinetik etki, ilacın kendisinin mi yoksa bir sonraki metabolitin mi aktif tür olduğuna bağlı olarak değişmektedir.
Klinik önem
Polimorfik ilaç metabolizması, ilaç maruziyetindeki gözlemlenen birçok farklılığın temelini oluşturmakta ve farmakogenomikte metabolik kapasitenin genotip tabanlı tahmininin incelenmesinin başlıca nedenlerinden biridir. Bir referans materyali olarak bu konu, metabolizmanın bireyler arasında neden farklılık gösterdiğini açıklamakla birlikte, dozaj rehberliği kaynağı değildir; bu tür rehberlik, nitelikli klinisyenler tarafından hastanın tam klinik tablosu kullanılarak uygulanan doğrulanmış klinik kılavuzlardan elde edilmelidir.
Epidemiyoloji
Fonksiyonel olarak önemli metabolize edici enzim varyantları yaygın olup, bunların sıklıkları atalardan kalma popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir; bu nedenle belirli bir enzim için zayıf, normal veya hızlı metabolize edicilerin oranı popülasyona göre değişmektedir. Bu varyasyon, ilaç maruziyetindeki popülasyon farklılıklarına ve doza bağlı etkilerin riskine katkıda bulunmaktadır.
Tarihçe
İlaç metabolizmasının kalıtsal olduğu anlayışı, yirminci yüzyılın ortalarında yavaş izoniazid asetilasyonu ve kalıtsal tiyopürin metiltransferaz eksikliği üzerine yapılan aile çalışmalarından gelişmiştir. Sitokrom P450 genlerinin ve varyant alellerinin daha sonraki moleküler karakterizasyonu, bu klinik gözlemleri tanımlanmış bir genetik çerçeveye dönüştürmüş olup, Evans ve Relling ile daha sonraki derlemeler bu çerçeveyi farmakogenomiğin merkezine yerleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Howard McLeod
- Werner Kalow
İlgili konular
Temel eserler
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- mcleod-2001
Sıkça sorulan sorular
- İlaç metabolizması genlerindeki polimorfizm ile mutasyon arasındaki fark nedir?
- Her ikisi de DNA dizi varyantlarıdır; polimorfizm terimi geleneksel olarak popülasyonda yaygın olan (genellikle yaklaşık %1'in üzerinde) bir varyantı tanımlarken, mutasyon ise genellikle daha nadir veya hastalığa neden olan değişiklikler için kullanılmaktadır, ancak altta yatan moleküler olay aynı olabilmektedir.
- Tek bir ilaç neden birden fazla metabolik polimorfizmden etkilenebilmektedir?
- Birçok ilaç, ardışık veya paralel olarak çeşitli enzimler tarafından işlenmektedir; bu nedenle birden fazla metabolize edici gendeki varyantlar ve ayrıca taşıyıcı varyantlar, bir kişinin ne kadar aktif ilaca maruz kaldığına ayrı ayrı katkıda bulunabilmektedir.