Farmakogenomik ve Advers İlaç Reaksiyonları
Farmakogenomik, kalıtsal genetik varyasyonun bireylerin ilaçlara verdiği yanıtları, advers reaksiyon riskini de içerecek şekilde nasıl şekillendirdiğini incelemektedir. İlaç metabolize eden enzimlerdeki, taşıyıcılardaki ve immün (HLA) genlerindeki varyantlar, çoğu insan için güvenli olan bir dozun neden bazılarına zarar verdiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu alan, aksi takdirde öngörülemeyen Tip B reaksiyonunun bir kısmını, belirli ilaç-gen çiftleri için öngörülebilir ve önlenebilir bir şeye dönüştürmektedir.
Tanım
Advers ilaç reaksiyonlarının farmakogenomiği, ilaç atılımını, ilaç hedeflerini ve immün tanımayı etkileyen genlerdeki kalıtsal varyasyonun, bireyin zararlı ilaç etkilerine karşı duyarlılığını nasıl etkilediğini, bu tür reaksiyonları tahmin etme ve önleme amacıyla inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu konu, advers ilaç reaksiyonlarının genetik belirleyicilerini kapsamaktadır: metabolize edici enzimlerdeki ve taşıyıcılardaki farmakokinetik varyasyon, şiddetli aşırı duyarlılık ile immün-genetik (HLA) ilişkiler, tedavi öncesi genetik tarama kanıtları ve bulguları uygulanabilir önerilere dönüştüren konsorsiyumlar. Bu, bir referans ve eğitim maddesidir; duyarlılık bilimini tanımlamakta olup, kişiselleştirilmiş test veya reçeteleme tavsiyesi vermemektedir.
Temel sorular
- İlaç metabolize eden enzimlerdeki genetik varyantlar toksisite riskini nasıl değiştirmektedir?
- Belirli HLA alelleri neden spesifik şiddetli ilaç reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmektedir?
- Zararı önlemek için tedavi öncesi genetik taramayı hangi kanıtlar desteklemektedir?
- İlaç-gen ilişkileri klinik önerilere nasıl dönüştürülmektedir?
Anahtar kavramlar
- Farmakokinetik gen varyasyonu (örn. metabolize edici enzimler, taşıyıcılar)
- Zayıf, orta ve ultra hızlı metabolize edici fenotipler
- HLA ile ilişkili aşırı duyarlılık
- İlaç-gen çiftleri
- Önleyici ve reaktif genotipleme
- Duyarlılık (DoTS'taki S)
- Klinik uygulama konsorsiyumları
Mekanizmalar
Genetik varyasyon, advers reaksiyonlara iki ana yolla katkıda bulunmaktadır. İlaç metabolize eden enzimlerdeki ve taşıyıcılardaki farmakokinetik varyantlar, dokulara ulaşan aktif ilaç veya toksik metabolit miktarını değiştirmekte; bu nedenle, zayıf metabolize ediciler bir ilacı toksik seviyelere kadar biriktirebilirken, ultra hızlı metabolize ediciler aktif bir metaboliti aşırı üretebilmektedir. Başlıca HLA bölgesindeki immün-genetik varyantlar, ilaçların T hücrelerine sunulma şeklini değiştirmekte ve gecikmiş ilaç alerjisinin T-hücresi mekanizmalarıyla uyumlu olarak çeşitli şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarının temelini oluşturmaktadır (Pichler, 2007). Bu genetik belirleyiciler, sınıflandırma çerçevelerinin tanıdığı ancak başka türlü spesifikleştiremediği duyarlılığın bir kısmını açıklamaktadır (Edwards & Aronson, 2000).
Klinik önem
Belirli ilaç-gen çiftleri için, tedavi öncesinde taşıyıcıların belirlenmesi ciddi reaksiyonları önleyebilmektedir: randomize kanıtlar, HLA-B*57:01 taramasının abakavir aşırı duyarlılığını önlediğini göstermektedir (Mallal et al., 2008). Konsorsiyumlar, genotip bilgisinin reçetelemeyi nasıl etkileyebileceğine dair bu tür kanıtları yapılandırılmış önerilere dönüştürmektedir (Relling & Klein, 2011). Bu madde, kanıtları ve mekanizmaları referans bilgisi olarak tanımlamakta olup, klinik genetik test veya reçeteleme rehberliğinin yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Bir belirtecin klinik değeri, reaksiyonu ne kadar güçlü tahmin ettiğine ve hem varyantın hem de reaksiyonun ne kadar yaygın olduğuna bağlıdır. HLA ilişkileri ve bunların faydası ilaca ve etnik kökene göre değişmekte olup, bu nedenle taramanın bilgilendirici olduğu popülasyonlar buna göre farklılık göstermektedir (Mallal et al., 2008).
Kanıt ve kılavuzlar
En güçlü kanıt tabanı, abakavir için HLA-B*57:01 taramasının randomize olarak gösterilmesidir (Mallal et al., 2008). Uygulamaya çeviri, valide edilmiş genotip sonuçlarının nasıl kullanılabileceğine dair ilaç-gen önerileri yayınlayan Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) tarafından koordine edilmektedir (Relling & Klein, 2011).
Tarihçe
Farmakogenetik, yirminci yüzyılın ortalarında ilaç metabolizmasındaki kalıtsal farklılıkların gözlemlenmesiyle ortaya çıkmış ve genomik çağ onu farmakogenomiğe genişletmiştir. Şiddetli ilaç reaksiyonlarıyla ilgili dönüm noktası niteliğindeki genetik ilişkiler – 2008'de prospektif olarak doğrulanan abakavir aşırı duyarlılığı ile HLA-B*57:01 dahil – bazı Tip B reaksiyonlarının genetik olarak öngörülebilir olduğunu ortaya koymuştur (Mallal et al., 2008). CPIC gibi uygulama konsorsiyumlarının kurulması, keşiften yapılandırılmış klinik çeviriye geçişi işaret etmiştir (Relling & Klein, 2011).
Tartışmalar
- Genotipleme önleyici mi yoksa reaktif mi olmalıdır?
- Tek bir ilaç-gen çiftini yalnızca bir ilaç reçete edilmek üzereyken test etmek (reaktif) hedefe yönelik olmakla birlikte tedaviyi geciktirebilirken, bir paneli önceden test etmek (önleyici) sonuçları gerektiğinde kullanılabilir hale getirmekte ancak maliyet, yorumlama ve tesadüfi bulgularla ilgili soruları gündeme getirmektedir; optimal yaklaşım hala tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Munir Pirmohamed
- Mary V. Relling
- Teri E. Klein
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
İlgili konular
Temel eserler
- mallal-2008
- relling-klein-2011
Sıkça sorulan sorular
- Bir genetik test her advers ilaç reaksiyonunu tahmin edebilir mi?
- Hayır. Genetik belirteçler, yalnızca HLA-B*57:01 ve abakavir gibi iyi karakterize edilmiş sınırlı sayıda ilaç-gen çiftini güçlü bir şekilde tahmin etmektedir. Çoğu advers reaksiyon, birden fazla genetik ve genetik olmayan faktörü içermekte olup, tek bir testle yakalanamamaktadır.
- Farmakogenomik risk neden popülasyonlar arasında farklılık göstermektedir?
- HLA alelleri de dahil olmak üzere ilgili varyantların sıklığı, etnik kökenli popülasyonlar arasında farklılık göstermekte olup, bu nedenle bir grupta bir reaksiyonu faydalı bir şekilde tahmin eden bir belirteç, başka bir grupta nadir veya daha az bilgilendirici olabilmektedir. Bu nedenle öneriler popülasyona özgü olabilmektedir.