İlaç Hedeflerindeki Genetik Varyasyon
İlaçlar, moleküler hedeflere —reseptörler, enzimler, iyon kanalları ve taşıyıcılar— bağlanarak etki göstermektedir ve bu hedefleri kodlayan genlerdeki kalıtsal varyasyonlar, bir ilacın belirli bir konsantrasyonda ne kadar güçlü etki ettiğini değiştirebilmektedir. İlacın hedefe ne kadar ulaştığını etkileyen metabolize edici enzimlerdeki varyasyonun aksine, hedef gen varyasyonu farmakodinamik yanıtın kendisini etkilemektedir. Bu konu, ilacın etki bölgesindeki varyasyonun etkililik (efficacy) farklılıklarına nasıl katkıda bulunduğunu ele almaktadır.
Tanım
İlaç hedeflerindeki genetik varyasyon, bir ilacın moleküler hedefini veya bunun hemen altındaki sinyal bileşenlerini kodlayan genlerdeki kalıtsal DNA varyasyonudur. Bu varyasyon, belirli bir ilaç konsantrasyonunda ilacın biyolojik etkisinin büyüklüğünü veya niteliğini değiştirmektedir (bir farmakodinamik etki).
Kapsam
Bu konu, ilaçların etki ettiği proteinlerdeki ve bunların hemen altındaki sinyal yollarındaki genetik varyasyonu, farmakodinamik ve farmakokinetik varyasyon arasındaki ayrımı ve varyantları ilaç duyarlılığını değiştiren örnek hedef genleri kapsamaktadır. Hedefle ilişkili değişkenliğin mekanizması hakkında bir referans materyali olup, ilaca özgü dozaj önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Bir ilacın hedefindeki kalıtsal varyasyon, o ilaca verilen yanıtı nasıl değiştirmektedir?
- Hedef (farmakodinamik) varyasyon, metabolize edici enzim (farmakokinetik) varyasyonundan nasıl farklılık göstermektedir?
- Reseptörler, enzimler, kanallar gibi hangi tür hedefler işlevsel olarak önemli varyasyona tabidir?
- Neden aynı ilaca maruz kalan iki kişi yine de farklı yanıt verebilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Farmakodinamik ve farmakokinetik varyasyon
- Reseptör, enzim, iyon kanalı ve taşıyıcı hedefler
- Hedef duyarlılığı ve ilaç etkililiği
- Alt sinyal yolu varyantları
- Somatik ve germ hattı hedef varyasyonu
- Konsantrasyon-etki ilişkisi
Mekanizmalar
Bir hedef gendeki varyantlar, ifade edilen hedef protein miktarını, ilaca olan afinitesini veya hedef bağlanmasının bir alt etki (downstream effect) üretme verimliliğini değiştirebilmektedir. Klasik bir örnek, ilacın hedef enziminin ekspresyonunu değiştirerek varfarine duyarlılığı etkileyen vitamin K epoksit redüktaz genindeki varyasyondur; burada yanıt, ilaç konsantrasyonu aynı olsa bile farklılık göstermekte ve bu da onu bir farmakodinamik etki olarak işaretlemektedir. Varyasyon, germ hattı (germline) (kalıtsal ve tüm hücrelerde mevcut) veya onkolojide somatik (tümör dokusunda edinilmiş) olabilmektedir ve hedefin kendisinde veya hedefin etki ettiği sinyal ağında bulunabilmektedir.
Klinik önem
Hedef gen varyasyonu, bazı hastaların beklenen ilaç düzeylerine ulaşmalarına rağmen bir ilaca neden zayıf veya alışılmadık şekilde yanıt verdiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır ve metabolik biyobelirteçlerin yanı sıra farmakodinamik biyobelirteçlerin incelenmesinin gerekçesinin bir parçasını oluşturmaktadır. Bir referans içeriği olarak bu konu, hedefle ilişkili değişkenliğin mekanizmasını tanımlamaktadır; nitelikli klinisyenler tarafından uygulanan doğrulanmış klinik kılavuzlara ait olan reçeteleme rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Epidemiyoloji
Varfarin duyarlılığını etkileyenler gibi işlevsel olarak ilgili hedef gen varyantları, atalara ait popülasyonlar arasında farklılık gösteren frekanslarda ortaya çıkmaktadır. Bu durum, metabolize edici enzim varyantları için görülenlere paralel olarak, ilaç yanıtında popülasyon düzeyinde farklılıklara katkıda bulunmaktadır.
Tarihçe
İnsan Genom Projesi'nden sonra genotipleme olgunlaştıkça, dikkat metabolize edici enzimlerden ilaç etki hedeflerine doğru genişlemiştir. Rieder ve meslektaşları tarafından 2005 yılında varfarin hedef geni VKORC1'deki varyantların doz değişkenliğinin önemli bir kısmını açıkladığının gösterilmesi, farmakodinamik, hedef tabanlı genetik varyasyonu ilaç yanıtına ayrı ve klinik olarak anlamlı bir katkıda bulunan faktör olarak belirlemede bir dönüm noktası olmuştur.
Öne çıkan isimler
- Mark Rieder
- Allan Rettie
- Liewei Wang
- Richard Weinshilboum
İlgili konular
Temel eserler
- rieder-2005
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- İlaç hedefi varyasyonu, ilaç metabolizması varyasyonundan nasıl farklıdır?
- İlaç metabolizması varyasyonu, ne kadar aktif ilaç bulunduğunu değiştirmektedir (bir farmakokinetik etki), oysa ilaç hedefi varyasyonu, vücudun belirli bir ilaç miktarına nasıl yanıt verdiğini değiştirmektedir (bir farmakodinamik etki); her ikisi de genel yanıtı değiştirebilmektedir.
- İlaç hedeflerindeki genetik varyasyon her zaman kalıtsal mıdır?
- Her zaman değildir. Kanser farmakolojisinde ilgili hedef varyasyonu genellikle somatiktir, yani kalıtsal olmaktan ziyade tümör hücrelerinde ortaya çıkmaktadır; oysa burada tartışılan germ hattı hedef varyantları, bir kişinin tüm hücrelerinde doğumdan itibaren mevcuttur.