Alelik Nomenklatür ve Haplotipleme
Farmakogenler, tek varyantlarla değil, birlikte kalıtılan varyant kombinasyonları olan adlandırılmış haplotip'lerle tanımlanmaktadır. Bu tanımlama, referans alelin *1 olduğu ve tanımlanmış her varyant haplotipinin kendi numarasını aldığı bir yıldız-alel sistemi kullanılarak yapılmaktadır. Bu ortak adlandırma kuralı, laboratuvarların, veri tabanlarının ve kılavuzların aynı alele açıkça atıfta bulunmasını sağlamaktadır. Bu konu, farmakogen haplotip'lerinin nasıl tanımlandığını, adlandırıldığını ve diplotip'ler halinde nasıl bir araya getirildiğini ele almaktadır.
Tanım
Farmakogenler için alelik nomenklatür, aynı kromozom üzerinde birlikte kalıtılan dizi varyantları kümeleri olan haplotip'lerin standartlaştırılmış adlandırılmasıdır; bu genellikle bir gen adının ardından bir yıldız işareti ve bir sayı (yıldız alel) kullanılarak yapılmaktadır. Haplotipleme ise bir bireyin hangi haplotip'leri taşıdığını belirleme sürecidir.
Kapsam
Konu, yıldız-alel (asterisk) nomenklatürünü, birlikte kalıtılan varyantlar kümesi olarak haplotip kavramını, genotip verilerinden haplotipleme ve diplotip belirleme sürecini ve alel tanımlarının tutarlılığını sağlamada küratörlü nomenklatür kaynaklarının rolünü kapsamaktadır. Bu, adlandırma kuralları üzerine bir referans materyal olup, ilaca özgü bir rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Haplotip nedir ve tek bir varyanttan nasıl farklılaşır?
- Yıldız-alel sistemi farmakogen haplotip'lerini nasıl adlandırmaktadır?
- Bir kişinin diplotipi genotipleme verilerinden nasıl belirlenmektedir?
- Laboratuvarlar ve veri tabanları arasında ortak, küratörlü bir nomenklatür neden gereklidir?
Anahtar kavramlar
- Haplotip (birlikte kalıtılan varyantlar kümesi)
- Yıldız (asterisk) alel nomenklatürü
- Referans alel (*1) ve tanımlanmış varyant aleller
- Diplotip (haplotip çifti)
- Haplotip fazlaması ve diplotip belirlemesi
- Küratörlü alel-tanım kaynakları
Mekanizmalar
Bir farmakogen haplotipi, bir kromozom üzerinde birlikte bulunan bir veya daha fazla dizi varyantı ile tanımlanmaktadır; her farklı, tanınmış haplotip'e bir yıldız-alel etiketi verilmekte olup, *1 geleneksel olarak referans (normal fonksiyonlu) aleli belirtmektedir. Bir bireyin diplotipini belirlemek, taşıdığı iki haplotipi tanımlamak anlamına gelmektedir; bu da hangi varyantların aynı kromozom üzerinde yer aldığını (fazlama) çözmeyi gerektirmektedir. Varyantlar bir aleli benzersiz bir şekilde tanımladığında bu süreç basittir, ancak birden fazla varyantın birlikte değerlendirilmesi gerektiğinde daha karmaşık hale gelmektedir. Küratörlü veri tabanları bu tanımları sürdürmektedir, böylece aynı yıldız alel kullanıldığı her yerde aynı varyant kümesini ifade etmekte ve her alel atanmış bir fonksiyona bağlanabilmektedir.
Klinik önem
Tutarlı alel nomenklatürü, metabolize edici-fenotip tahmini ve gen-ilaç kılavuzlarının tekrarlanabilir bir şekilde uygulanmasını sağlayan temeldir, çünkü bir fenotip belirlemesi mevcut haplotip'lerin doğru bir şekilde tanımlanmasına bağlıdır. Bu konu, bir referans içerik olarak adlandırma ve haplotipleme sistemini açıklamaktadır; nitelikli klinisyenler tarafından uygulanan doğrulanmış klinik kılavuzlara ait olan reçeteleme talimatları vermemektedir.
Epidemiyoloji
Görülen haplotip kümeleri ve bunların frekansları atalardan kalma popülasyonlar arasında farklılık göstermektedir ve bazı yıldız aleller bir popülasyonda yaygınken diğerinde nadir bulunmaktadır; kapsamlı nomenklatür kaynakları, haplotiplemenin gruplar arasında doğru olmasını sağlamak için bu çeşitliliği yakalamayı hedeflemektedir.
Tarihçe
Yıldız-alel adlandırması sitokrom P450 enzimleriyle ortaya çıkmış ve yıllarca özel alel-nomenklatür sayfaları aracılığıyla sürdürülmüştür. 2018 yılında insan CYP alel nomenklatürünün yönetimi, artık PharmGKB gibi bilgi kaynaklarıyla birlikte çalışan, farmakogen haplotip tanımlarının merkezi, versiyonlu bir deposu olarak hizmet veren Farmakogen Varyasyon (PharmVar) Konsorsiyumu'na geçmiştir.
Öne çıkan isimler
- Andrea Gaedigk
- Magnus Ingelman-Sundberg
- Teri Klein
- Michelle Whirl-Carrillo
İlgili konular
Temel eserler
- gaedigk-2017
- whirl-carrillo-2012
Sıkça sorulan sorular
- CYP2C19*2 gibi bir yıldız alel ne anlama gelmektedir?
- Bu, adlandırılmış bir haplotip'tir: CYP2C19 genindeki dizi varyantlarının kataloglanmış, bir sayı ve bir fonksiyon atanmış tanımlanmış bir kombinasyonudur; bu da laboratuvarların ve kılavuzların ona tutarlı bir şekilde atıfta bulunmasını sağlamaktadır.
- Haplotipleme neden tek tek varyantları okumaktan daha fazlasını gerektirmektedir?
- Çünkü bir alel, aynı kromozom üzerinde hangi varyantların birlikte kalıtıldığına göre tanımlanmaktadır; bu nedenle bir haplotipi belirlemek, her varyantı tek başına listelemek yerine, mevcut kombinasyonu çözmeyi (fazlama) gerektirebilmektedir.