Genetik Polimorfizmler ve İlaç Yanıtı
Genetik polimorfizmler, bir popülasyonda kayda değer sıklıkta görülen, DNA dizisindeki yaygın kalıtsal varyasyonlardır. Bu tür varyasyonlar, bir ilacın nasıl işlendiğini veya nasıl etki ettiğini etkileyen genlerde bulunduğunda, ilaç yanıtında ölçülebilir, bazen büyük farklılıklar yaratabilmektedir — bu farklılıklar, etkinliğin kaybından toksisite riskinin artmasına kadar değişebilmektedir. Bu konu, polimorfizmin değişken ilaç yanıtına nasıl dönüştüğünü ve farmakogenomik için neden merkezi bir öneme sahip olduğunu ele almaktadır.
Tanım
Genetik polimorfizm, bir popülasyonun tanımlanmış küçük bir kısmından daha fazlasında ortaya çıkan bir DNA dizisi varyantıdır; farmakolojide ise, bir ilacın dağılımını veya moleküler hedeflerini yöneten genlerin işlevini veya ekspresyonunu değiştirdiğinde, dolayısıyla ilaç yanıtını etkilediğinde önem kazanmaktadır.
Kapsam
Bu madde, genetik polimorfizmin doğasını (tek nükleotid polimorfizmleri, insersiyonlar ve delesyonlar ile kopya sayısı varyasyonları dahil olmak üzere), ilacın farmakokinetiğini etkileyen varyantlar ile farmakodinamiğini etkileyen varyantlar arasındaki ayrımı ve bir genotipin öngörülen bir yanıt fenotipi olarak nasıl yorumlandığını kapsamaktadır. Bu, metodolojik ve kavramsal bir referans olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Ne tür genetik varyasyonlar ilaç yanıtını değiştirmektedir?
- Metabolize edici bir enzim, taşıyıcı veya ilaç hedefindeki bir varyant, gözlenen etkiyi nasıl değiştirmektedir?
- Aynı varyantlar neden farklı ilaçlar için farklı sonuçlara yol açmaktadır?
- Bir genotip, öngörülen bir yanıt fenotipine nasıl çevrilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)
- Kopya sayısı varyasyonu
- Alel ve haplotip
- Yıldız (*) alel nomenklatürü
- Genotipten fenotipe öngörü
- Farmakokinetik ve farmakodinamik varyantlar
- Minör alel frekansı ve popülasyon varyasyonu
Mekanizmalar
Bir polimorfizm, ilaç yanıtını çeşitli yollarla değiştirebilmektedir. Metabolize edici enzimleri veya taşıyıcıları kodlayan genlerdeki varyantlar, ilacın klerens veya alım hızını değiştirerek sistemik ve doku konsantrasyonlarını etkilemektedir (bir farmakokinetik etki). İlaç hedeflerini veya aşağı akış efektörlerini kodlayan genlerdeki varyantlar, belirli bir konsantrasyon tarafından üretilen yanıtı değiştirmektedir (bir farmakodinamik etki). Bazı varyantlar immün tanımayı değiştirmekte ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yatkınlık yaratmaktadır. Fonksiyonel aleller genellikle yıldız-alel (star-allele) nomenklatürü kullanılarak kataloglanmakta ve öngörülen fenotiplere — örneğin, azalmış veya artmış metabolik kapasiteye — dönüştürülen diplotiplere birleştirilmektedir; bu da etkinlik ve toksisite hakkındaki beklentileri şekillendirmektedir (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).
Klinik önem
Yaygın polimorfizmlerin ilaç yanıtını değiştirebileceğinin farkına varılması, beklenmedik yanıtsızlıkları veya advers reaksiyonları açıklamaya yardımcı olmakta ve klinik farmakolojide genotip farkındalıklı değerlendirmeyi teşvik etmektedir. Bu, varyasyonun yanıtla nasıl ilişkili olduğunu açıklayan bir referans materyalidir; bireysel hastalar için test veya dozaj önermemektedir.
Epidemiyoloji
Fonksiyonel olarak ilgili farmakogenetik polimorfizmler yaygındır ve çoğu insan birkaçını taşımaktadır. Alel frekansları atalardan kalma popülasyonlar arasında belirgin şekilde farklılık göstermektedir, bu nedenle belirli bir varyantın klinik önemi — ve atipik yanıt vermesi beklenen kişilerin oranı — dikkate alınan popülasyona bağlıdır (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).
Kanıt ve kılavuzlar
Farmakogenomik Bilgi Bankası (PharmGKB) ve Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) dahil olmak üzere derlenmiş kaynaklar ve konsorsiyumlar, belirli polimorfizmleri ilaç yanıtına bağlayan kanıtları toplamakta ve derecelendirmekte, ayrıca hangi gen-ilaç çiftlerinin klinik olarak uygulanabilir kabul edildiğini tanımlamaktadır (Evans & McLeod, 2003).
Tarihçe
Kalıtsal varyasyonun ilaç yanıtını yönettiği anlayışı moleküler biyolojiden önceye dayanmaktadır, ancak polimorfizmlerin sistematik olarak kataloglanması DNA dizileme ve İnsan Genom Projesi ile hız kazanmıştır. Evans ve Relling'in 1999'daki sentezi, bireysel farmakogenetik gözlemleri, değişken ilaç yanıtının genom çapında, mekanistik bir açıklamasının parçası olarak yeniden çerçevelemiştir.
Tartışmalar
- İlaç yanıtının tek varyantlı ve poligenik öngörüsü
- Farmakogenetiğin çoğu, bireysel yüksek etkili varyantlara dayanmaktadır, ancak birçok ilaç yanıtı, küçük etkili çok sayıda varyanttan etkilenmektedir ve poligenik skorların tek uygulanabilir varyantların ötesinde ne kadar klinik değer kattığı henüz net değildir.
Öne çıkan isimler
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Richard Weinshilboum
İlgili konular
Temel eserler
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- Bir DNA varyantını mutasyon yerine polimorfizm yapan nedir?
- Geleneksel olarak, bir varyant, tanımlanmış bir minör-alel frekansının üzerinde bir popülasyonda ortaya çıktığında polimorfizm olarak adlandırılmaktadır; daha nadir varyantlar genellikle mutasyon olarak adlandırılsa da, bu sınır biyolojiden ziyade bir konvansiyon meselesidir.
- Farmakogenetik bir varyant taşımak, bir ilaca verdiğim yanıtı her zaman değiştirir mi?
- Hayır. Bir varyant, yalnızca işlenmesi veya etki mekanizması etkilenen gene bağlı olan ilaçlar için önem taşımaktadır ve etkisi doz, diğer ilaçlar, organ fonksiyonu ve ek genetik faktörler tarafından da değiştirilebilmektedir.